Anfetaminas | Transtornos viciantes

Origina de anfetamina

Anfetamina foi sintetizada pela primeira vez em 1887 por L. Edelano. Em 1920, Gordon Alles descobriu que o composto pai, sulfato de anfetamina, e seu dextroisômero ainda mais ativo, sulfato de dextroanfetamina, possuía a capacidade de estimular o sistema nervoso central (SNC). Em 1931, os laboratórios farmacêuticos nos Estados Unidos começaram a estudá-la, e cinco anos mais tarde, durante a Proibição, a Smith Kline & francesa, a empresa farmacêutica que adquiriu as patentes da Alles, introduziu-a na prática médica sob o nome comercial de Benzedrine® (bennies to the regulars). Quase imediatamente seu isômero mais ativo, a dextroanfetamina comercializada como Dexedrine® (dexies), entrou no mercado. Após sua programação como substâncias controladas, ambos os tipos de anfetaminas apareceram no mercado negro americano sob nomes relacionados aos seus efeitos subjetivos como velocidade e parte superior.

Estrutura e classificação

Anfetaminas são aminas simpaticomiméticas, com uma fórmula química estrutural semelhante à adrenalina (fig. 1). As duas anfetaminas mais utilizadas, das quais derivam as drogas mais modernas deste grupo, são: o sulfato de d-anfetamina ou d-fenil-isopropilamina (dexedrina), que corresponde ao isômero dextrorotatório desta substância, e o sulfato de anfetamina racémica (benzedrina) (fig. 2). O composto dextrorotatório (dexedrina ou d-benzedrina) é duas vezes mais ativo que o composto racémico (benzedrina) e quatro vezes mais ativo que o composto levorotatório. Farmacologicamente, como um composto com uma estrutura química semelhante à adrenalina se afasta da adrenalina em direção às anfetaminas, ele aumenta sua atividade estimulante do SNC e diminui sua atividade na periferia do corpo (sistema neurovegetativo).

Figura 1. Estrutura química da adrenalina.

Figura 2. Estrutura química da dl-anfetamina.

As preparações psicoestimulantes anfetamínicas mais comumente usadas incluem anfetamina, fentermina, clorfentermina e metanfetamina (fig. 3), sendo esta última de grande importância por ser a base do grupo MDMA (3,4-metilenodioximetanfetamina; ecstasy). Também surgiram vários compostos pertencentes ao grupo das aminas heterocíclicas não anfetamínicas, obtidas do ácido piperdinacético, como o metilfenidato e o pripadol. Outras aminas heterocíclicas incluem o fetoterano e a fenmentracina. Estes medicamentos são relativamente recentes, embora a planta da qual deriva a efedrina (Catha edulis) seja utilizada desde os tempos antigos no tratamento da asma. A partir dos anos 60, a publicidade trouxe o uso de anfetaminas de volta à moda devido às suas propriedades inibidoras do apetite (anorécticas).

Figura 3. Estrutura química da anfetamina e alguns derivados.

Mecanismos de ação

Anfetaminas têm um mecanismo de ação envolvendo vários neurotransmissores como dopamina, serotonina, adrenalina e noradrenalina.

Liberação de dopamina aumentada

Concentração aumentada do neurotransmissor no espaço sináptico ocorre tanto pelo bloqueio da recaptação, num mecanismo semelhante ao da cocaína mas com um ponto de fixação diferente, como pelo aumento da liberação, pois a d-anfetamina pode penetrar o neurônio e deslocar a dopamina de suas lojas citoplasmáticas não granulares (fig. 4), com posterior esgotamento dos neurotransmissores1,2.

Figura 4. Diagrama esquemático do mecanismo de ação das anfetaminas nos sistemas neurotransmissor dopaminérgico e noradrenérgico. DA: dopamina; NA: noradrenalina.

Este aumento da dopamina em áreas do hipotálamo lateral regula a sensação de apetite de forma dependente da dose. Considerando que níveis elevados de dopamina nas vias nigrostriatais e mesocorticolimbicas (fig. 5) têm sido implicados nas propriedades psicoestimulantes e recompensadoras da anfetamina.

Figura 5. VTA: área tegmental ventral.

Inibição da recaptação de serotonina

Anfetamina aumenta as concentrações de serotonina extracelular3 através do deslocamento do neurotransmissor a partir do seu transportador pré-sináptico específico. Quando a anfetamina se liga aos transportadores de serotonina, tanto impede que a serotonina entre no terminal como inverte o mecanismo de reabsorção para que a serotonina saia para o espaço sináptico. Este mecanismo parece mais seletivo para drogas como fenfluramina e dexfenfluramina, que também liberam serotonina de suas lojas intracelulares e são capazes de ativar receptores de 5-HT1. O aumento da serotonina também está envolvido no efeito anoréctico produzido pelas anfetaminas.

Liberação de noradrenalina aumentada

Anfetaminas facilitam a libertação de noradrenalina ao serem transportadas para as extremidades nervosas pelo mecanismo de reabsorção (fig. 4). Uma vez nas extremidades nervosas, eles são tomados pelo transportador vesicular em troca da noradrenalina, que escapa para o citosol. Eles actuam apenas de forma fraca nos receptores adrenérgicos. Este mecanismo explicaria em parte os efeitos centrais das anfetaminas, como o aumento da actividade motora, a diminuição da fadiga e os efeitos periféricos que acompanham estes medicamentos, como a taquicardia, a transpiração e a dificuldade em urinar.

Disrupção do transportador monoamínico vesicular

O transportador monoamínico vesicular (VMAT2) está localizado principalmente no SNC e é responsável pelo transporte de monoaminas presentes no citoplasma para o armazenamento de vesículas. As anfetaminas podem perturbar o gradiente de prótons nas membranas destas vesículas sinápticas e, portanto, a sua função. Invertem assim o fluxo destes transportadores levando ao aumento das concentrações citoplasmáticas de noradrenalina, dopamina e serotonina. Como o VMAT2 pode desempenhar um papel na estimulação locomotora e no reforço das propriedades produzidas pelas anfetaminas, ele pode ser um alvo para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas para processos viciantes relacionados ao uso de psicoestimulantes4.

Efeitos farmacológicos das anfetaminas

Perifericamente

Anfetaminas produzem vasoconstrição periférica e, como resultado, um aumento na pressão arterial sistólica e diastólica. Aumenta a frequência cardíaca por acção beta-adrenérgica, embora também possa diminuir reflexivamente. Ao nível do músculo liso contrai o músculo radial da íris, resultando em midríase e aumento da pressão intra-ocular. O peristaltismo é reduzido, assim como as secreções. Relaxa a musculatura brônquica pela ação beta-adrenérgica. Contrai o esfíncter da bexiga, tornando a micção mais difícil.

Ao nível do sistema nervoso central

Anfetaminas produzem uma sensação de alerta, estimulação, melhor desempenho intelectual e realização de tarefas manuais, uma sensação de energia, diminuição do cansaço, sono e fome. Eles têm um alto potencial de abuso e podem causar dependência. Em animais experimentais, as anfetaminas produzem um aumento dependente da dose na actividade locomotora, e em doses elevadas produzem estereótipos. Tem sido sugerido que no ser humano a alimentação em binge pode ser uma manifestação de comportamento estereotipado em animais.

Tolerância

Alguns efeitos subjetivos e objetivos sofrem o fenômeno da tolerância após o uso repetido de anfetaminas e seus derivados, de tal forma que doses mais altas são necessárias para alcançar o mesmo efeito.

Esta tolerância pode ser crônica ou aguda (taquifilaxia). O mecanismo proposto para tolerância ou dessensibilização envolve a fosforilação do receptor que induz um desacoplamento entre a proteína G e o próprio receptor5. Tanto a tolerância crônica quanto a aguda são parcialmente responsáveis pela tendência ao abuso de derivados de anfetaminas em busca de efeitos estimulantes. A taquifilaxia, por outro lado, pode levar a uma overdose com risco de vida. A tolerância cruzada entre agentes simpaticomiméticos do tipo anfetamina tem sido observada clinicamente, e a tolerância cruzada entre o efeito anoréctico da cocaína e da anfetamina tem sido demonstrada em ratos. Além disso, a tolerância inversa ou sensibilização, característica do uso de derivados de anfetaminas e que se manifesta como um estado de sobredosagem após ingestão de doses habituais, foi descrita.

Sensibilização

Sensibilização comportamental refere-se ao aumento da capacidade de resposta à anfetamina após administração repetida. A área tegmental ventral (VTA) tem sido implicada na indução de sensibilização comportamental mediada por anfetaminas6. A expressão da sensibilização deve-se presumivelmente a uma dessensibilização dos receptores dopaminérgicos pré-sinápticos D2, que modulam negativamente a libertação de dopamina em algumas áreas do cérebro, tais como o núcleo acumbente. Assim, a administração da droga resultará num aumento adicional da dopamina sináptica, com o consequente aumento da intensidade do efeito. A sensibilização pode ser duradoura e parece desenvolver-se mais rapidamente quando o medicamento é administrado de forma intermitente. Recentemente, foi descrito outro mecanismo que tenta explicar a sensibilização. Assim, as anfetaminas (d-anfetamina e fenfluramina) são capazes de utilizar o transportador pré-sináptico para serotonina, deslocando-o, evitando assim a fosforilação que leva à distribuição intracelular de serotonina e aumentando o número de transportadores disponíveis na membrana para doses subsequentes de fármacos. Esta redistribuição das proteínas de recaptação na membrana pode representar algumas das mudanças moleculares envolvidas na sensibilização aos efeitos estimulantes. Este fenômeno é considerado responsável pelos estados psicóticos que às vezes acompanham o uso destas drogas.

Dependência

Anfetaminas são inicialmente tomadas em doses únicas e produzem euforia e reforço (fase inicial) principalmente devido à sua capacidade de liberar dopamina em terminais dopaminérgicos na via mesocorticolimbica (núcleo accumbens e córtex pré-frontal). medida que o consumo aumenta (fase de consolidação), desenvolve-se a tolerância, que pode ser superada aumentando a dose ou alterando a via de administração. Nesta fase, começa o esgotamento da dopamina. A tolerância aumenta e o bingeing começa para manter a euforia. O binge dura cerca de 12-48 horas e termina com o esgotamento do sujeito, que precisa de vários dias para se recuperar. Nesta fase, os níveis de dopamina são muito baixos e o comprometimento neuronal pode estar presente.

Os critérios gerais de abuso (uso menos frequente do que a dependência) do Manual de Diagnóstico e Estatística dos Transtornos Mentais IV (DSM-IV) são válidos para anfetaminas e drogas sintéticas. Observa-se que elas não são conformes, que são utilizadas em situações de risco e podem ter problemas legais, sociais e interpessoais devido ao seu uso e suas conseqüências.

Os critérios gerais do DSM-IV para dependência de anfetaminas também se aplicam às anfetaminas. A dependência das anfetaminas é acompanhada por uma intensa tolerância, retracção e abandono das actividades habituais. Desenvolve-se uma necessidade irresistível de usar (avidez). Os sintomas psicóticos ocorrem frequentemente com o uso. A cessação abrupta do uso de anfetaminas crónicas é caracterizada pelo início de uma síndrome de abstinência com diferentes fases. A fase inicial (crash) começa dentro de algumas horas e dura até 9 dias. Surgem disforia, depressão, anergia, agitação, ansiedade, insônia, hipersomnolência, hiperfagia e desejo intenso. A fase intermédia ou de retirada aparece entre 1 e 10 semanas. Inicialmente, manifesta-se em fadiga, falta de energia, anedonia e depressão. O desejo diminui e se não houver recidiva, os sintomas depressivos melhoram gradualmente. Na terceira fase, que é indefinida, podem surgir episódios intensos de desejo, geralmente relacionados a sinais condicionados, que podem causar a recidiva do paciente. Em sujeitos que tenham consumido grandes doses, pode ocorrer ideação suicida. Um quadro semelhante foi descrito para a cocaína. Não há tratamento farmacológico específico para a dependência de anfetaminas. Como parece que pode haver uma diminuição da dopamina durante a retirada, têm sido utilizados agonistas dopaminérgicos e antidepressivos. Os resultados com drogas psicotrópicas são decepcionantes. A psicoterapia pode ser útil. As doenças induzidas por anfetaminas são tratadas de forma sintomática, os antipsicóticos para manifestações psicóticas e os ansiolíticos para ataques de ansiedade e pânico ou distúrbios de ansiedade. Os efeitos farmacológicos da metanfetamina foram recentemente revistos7,

Neurotoxicidade da metanfetamina

Neurotoxicidade induzida por substância é definida como uma alteração estrutural ou funcional deletéria no SNC. Assim, a neurotoxicidade produzida pelas anfetaminas geralmente se refere a alterações persistentes a nível neuroquímico e neuronal, incluindo lesões em axônios e terminações contendo monoamina. Em ratos e macacos, a administração de metanfetaminas produz uma diminuição da dopamina e seus metabólitos8. Em ratos, a metanfetamina também reduz os níveis de serotonina, os locais de recaptação de dopamina e serotonina, reduz a atividade das enzimas envolvidas na síntese de neurotransmissores (tirosina hidroxilase e/ou triptofano hidroxilase) e produz alterações morfológicas nos neurônios9. Mudanças estruturais nos neurônios são observadas nos axônios, e incluem o aparecimento de varicosidades e uma diminuição e empobrecimento dos axônios. Os fatores que influenciam o desenvolvimento da neurotoxicidade das metanfetaminas incluem as doses utilizadas, o número de exposições à droga, o intervalo entre as doses e o tempo que os neurônios estão expostos à droga. Embora os dados humanos sejam muito limitados, alguns estudos indicam que a metanfetamina em humanos pode produzir neurotoxicidade dopaminérgica persistente associada a alterações funcionais, mas também se observou alguma regeneração dos neurônios afetados vários meses após a interrupção do uso de drogas10.

Estudos neurobiológicos em animais de laboratório

Efeitos na atividade locomotora

Anfetaminas produzem estimulação central11 , termo usado para descrever seus efeitos na atividade locomotora em animais, no sono e na atividade eletroencefalográfica. Inicialmente, a anfetamina induz um estado de alerta acompanhado por um aumento do comportamento exploratório, grooming, locomoção vertical e horizontal, seguido por uma diminuição destas actividades em favor de comportamentos estereotipados (resposta em forma de U invertido). Estudos neuroanatômicos mostram que o aumento da atividade locomotora produzida pelas anfetaminas é dependente do sistema dopaminérgico nigrostriatal e mesolimbico. Além disso, a libertação central de noradrenalina pode ser importante na hiperlocomoção. Por outro lado, os estereótipos parecem ser mediados pela liberação de dopamina recém-sintetizada nas vias nigrostriatais e mesolímbicas dopaminérgicas, e são regulados por um equilíbrio entre os sistemas dopaminérgico e colinérgico.

Efeitos sobre o comportamento agressivo

Os efeitos da anfetamina sobre o comportamento agressivo em animais são complexos e dependem da dose administrada e do paradigma experimental utilizado. O papel dos factores ambientais e dos determinantes genéticos nestes efeitos também é importante. Tanto em animais como em humanos, as anfetaminas podem produzir episódios de agressão extrema, assim como a retirada de todo o intercâmbio social. Os mecanismos neurobiológicos envolvidos nos múltiplos efeitos da anfetamina sobre o comportamento agressivo têm sido ligados àqueles relevantes para as suas propriedades psicoestimulantes. Um dos paradigmas utilizados para estudar os efeitos destas substâncias no comportamento agressivo é o teste de intrusão. Este teste envolve confrontos entre um animal residente e um intruso e examina comportamentos biologicamente válidos, como submissão, comportamento defensivo, ataque e fuga. Assim, a anfetamina tem demonstrado aumentar o comportamento defensivo e de voo sob várias condições experimentais e em diferentes espécies animais, e este efeito não parece ser mediado pelo sistema dopaminérgico central. Entretanto, os antagonistas da dopamina revertem os efeitos potenciadores do comportamento agressivo produzido pela administração aguda de anfetaminas de baixa dose.12

Efeitos na aprendizagem

Estudos com animais sugerem que a anfetamina não perturba a aprendizagem, e em algumas condições pode até mesmo melhorá-la. No entanto, há também dados que mostram efeitos deletérios13. O que é bem estabelecido é que a aquisição de aprendizagem sob anfetamina é melhor lembrada se anfetamina em vez de salina for administrada no dia do teste. Além disso, durante a retirada da anfetamina, aparecem perturbações do comportamento aprendido sob os efeitos da anfetamina. Assim, foi demonstrado que o estado interno produzido pela anfetamina no animal influencia a aprendizagem das tarefas aprendidas sob a anfetamina (aprendizagem dependente do estado). Este estado interno serve como um estímulo discriminatório. Estudos neurofarmacológicos mostram que o estado induzido pelas anfetaminas é mediado pelo sistema neurotransmissor dopaminérgico ao nível da via mesolimbica. É importante ressaltar que as propriedades discriminatórias da anfetamina não foram associadas aos seus efeitos psicoestimulantes14,

Efeitos reforçantes positivos

A técnica de auto-estimulação intracerebral tem sido usada para avaliar os efeitos “recompensadores” da anfetamina. Isto se baseia no fato de que a estimulação elétrica de certas áreas do cérebro produz uma sensação de prazer. Uma propriedade comum das drogas de abuso é facilitar a estimulação eléctrica destes centros devido às suas propriedades euforizantes. A anfetamina produz um aumento da auto-estimulação intracraniana e uma diminuição do limiar actual necessário para manter este comportamento15. O mecanismo neuroquímico envolvido neste efeito parece ser uma interação entre a liberação central de dopamina e noradrenalina16. Por outro lado, muitos dos estudos que avaliam o potencial viciante das drogas são baseados na estimativa das suas propriedades de reforço, já que estes são os principais contribuintes para a procura e abuso compulsivo de drogas. Assim, o potencial de reforço de uma droga, como determinado pelo paradigma da auto-administração intravenosa de drogas em animais, é o indicador mais claro do seu potencial viciante em humanos. A este respeito, ficou demonstrado que a anfetamina induz comportamentos de auto-administração em ratos17 e macacos18 . A anfetamina parece exercer as suas propriedades de reforço através da sua acção sobre os neurónios mesolimbicos dopaminérgicos. Assim, a administração periférica de anfetaminas aumenta os níveis de dopamina extracelular no núcleo acumbens de ratos2 e a destruição de terminais dopaminérgicos no núcleo acumbens bloqueia a auto-administração de anfetaminas. Vários estudos demonstraram que os tratamentos com anfetaminas que produzem sensibilização dos neurónios dopaminérgicos mesolimbicos aumentam a procura de psicoestimulantes e o comportamento auto-administrativo19 . A estimulação dos receptores de ácido gama-aminobutírico B (GABAB) através da administração periférica de baclofeno também demonstrou reduzir a auto-administração de anfetaminas e as concentrações de dopamina extracelular no núcleo acumbens do rato20.

Efeitos em humanos

Efeitos subjetivos

Administração das principais anfetaminas em humanos produz efeitos estimulantes, com sentimentos de bem-estar, euforia, energia, redução do cansaço e do sono, sentimentos de alerta, melhoria do desempenho intelectual e psicomotor, e diminuição da fome. Os efeitos começam uma hora após a administração, são máximos dentro de 1-3 horas e podem persistir por até 8-12 horas21. Quando os efeitos agradáveis passam, pode haver uma sensação de “crash”, com disforia, cansaço, depressão, depressão, irritabilidade, insônia ou sonolência. Estas colisões são mais intensas se o uso de anfetaminas tiver sido elevado ou repetido. São frequentemente consumidos compulsivamente (binge) durante um ou dois dias, deixando o indivíduo num estado de exaustão física e mental (comedown). Pode levar vários dias para que o indivíduo se recupere até que outra binge comece.

Farmacocinética

Anfetamina é rapidamente absorvida após a ingestão oral. Os níveis plasmáticos mais elevados ocorrem dentro de 1 a 3 horas, dependendo da actividade física e da quantidade de alimentos no estômago. A absorção completa ocorre geralmente 4-6 horas após a ingestão. Anfetaminas concentradas no rim, pulmões, líquido cefalorraquidiano e cérebro. São substâncias altamente lipofílicas que atravessam facilmente a barreira hemato-encefálica. O volume normal de distribuição é de 5 l/kg de peso corporal. Em condições normais, aproximadamente 30% das anfetaminas são excretadas na urina sem serem metabolizadas. No entanto, esta excreção varia de acordo com o pH da urina. Se o pH da urina é ácido (pH 5,5-6,0), a eliminação é predominantemente por excreção urinária e quase 60% da dose excretada não é alterada pelo rim. Se o pH for alcalino (pH 7,5-8,0), a eliminação é predominantemente por desaminação e menos de 7% é excretado inalterado. A meia-vida varia de 16 a 31 horas. A principal via metabólica da anfetamina envolve a sua desaminação pelo citocromo P450 para formar para-hidroxianfetamina e fenilacetona. Este último composto é oxidado em ácido benzóico e excretado conjugado com ácido glucurónico ou glicina. Pequenas quantidades de anfetaminas são convertidas em norepinefrina por oxidação. A hidroxilação produz um metabolito ativo, a O-hidroxinorepinefrina, que atua como pseudotransmissor e pode mediar alguns efeitos da droga, especialmente em usuários crônicos.

Interações com drogas

Acetazolamida: pode aumentar as concentrações plasmáticas de anfetamina.

Álcool: pode aumentar as concentrações plasmáticas de anfetamina.

Ácido ascórbico: ao baixar o pH urinário pode aumentar a excreção de anfetaminas.

Furazolidona: as anfetaminas podem induzir uma resposta hipertensiva em pacientes tratados com furazolidona.

Guanetidina: as anfetaminas inibem a resposta anti-hipertensiva da guanetidina.

Haloperidol: há poucas evidências de que o haloperidol possa inibir os efeitos da anfetamina. Entretanto, o significado clínico desta interação não está bem estabelecido.

Carbonato de lítio: há algumas evidências isoladas de que esta substância pode inibir os efeitos da anfetamina.

Monoamina oxidase (MAO): as anfetaminas causam uma reação hipertensiva em pacientes tratados com inibidores da MAO.

Noradrenalina: o abuso de anfetaminas pode aumentar a reação vasoconstritora da noradrenalina.

Fenotiazinas: a anfetamina pode inibir o efeito antipsicótico destas substâncias e as fenotiazinas podem inibir o efeito anoréctico da anfetamina.

Bicarbonato de sódio: doses elevadas desta substância inibem a eliminação da anfetamina, aumentando assim os seus efeitos.

Tabaco: a anfetamina parece induzir um aumento dependente da dose no consumo de tabaco.

Antiderdepressivos tricíclicos: teoricamente aumentam o efeito da anfetamina. Entretanto, não há evidências clínicas para isso.

Efeitos adversos em humanos

Efeitos indesejáveis são em parte conseqüência de efeitos farmacológicos. Estas podem ocorrer a qualquer momento, na medida em que doses bem toleradas num dia podem não ser toleradas em outro dia, levando a efeitos indesejáveis. Deve-se ter em mente que muitos usuários tomam vários comprimidos junto com outras substâncias na mesma noite. Às vezes é difícil discernir a causa da toxicidade. Basicamente, os efeitos indesejáveis podem ser observados em dois níveis:
1. Podem causar hipertensão arterial, taquicardia, arritmias graves, isquemia miocárdica (angina) e infarto agudo do miocárdio. Estão associados a um aumento da incidência de hipertensão pulmonar. Podem ser observadas dores de cabeça, tremores, tensão muscular e mandibular, vertigens, ataxia, distonia, convulsões e coma. Foi notificada uma hepatite tóxica grave com necrose hepática, que pode requerer transplante hepático. Os efeitos digestivos incluem náuseas e vómitos, íleo paralítico e isquemia intestinal. Os efeitos potencialmente fatais incluem hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracraniana, infarto cerebral e trombose do seio venoso cerebral.
2. Psicológico. Podem ocorrer disforia, insônia, irritabilidade, agitação, hostilidade e confusão. Com as anfetaminas, a agressão ocorre frequentemente, resultando em violência e comportamentos de risco. Os transtornos psiquiátricos incluem ansiedade, ataques de ansiedade, delírios paranóicos ou delírios de referência e alucinações.

O uso terapêutico

As indicações terapêuticas atuais para anfetaminas são muito limitadas.

Não são recomendadas para reduzir a fome no tratamento da obesidade. As duas únicas indicações para o seu uso são o tratamento da narcolepsia e do transtorno do défice de atenção em crianças. Nestas crianças, a substância mais usada é o metilfenidato.

Agradecimentos

O trabalho de pesquisa é financiado pelo Ministério do Interior através do Plano Nacional sobre Drogas, pelo Instituto Carlos III de Saúde (FIS 070709) e pela Rede de Distúrbios Viciantes RD 06/001/001.

O autor declara que não há conflito de interesses.

O autor declara que não há conflito de interesses.