Antigénio Cancro 72-4 para a Monitorização de Tumores Avançados do Tracto Gastrointestinal, Pulmão, mama e ovários

Discussão

Biomarcadores tumorais desempenham um papel crucial na monitorização da resposta à terapia e na vigilância pós-tratamento de várias malignidades gastrointestinais e ginecológicas (13). Embora o valor clínico dos marcadores tumorais aprovados pelo FDA, como CEA, CA19-9 e CA125 tenha sido estabelecido, faltam dados adequados para apoiar a aprovação do CA72-4 pelo FDA como um biomarcador potencial e sua medida é considerada apenas experimental e investigativa. Aqui, revisamos brevemente a natureza dos marcadores tumorais atualmente validados e discutimos o papel potencial do CA72-4 dentro do armamentarium.

CEA. A 180-kDa oncofetal cell-surface-anchored glycoprotein, CEA foi isolada pela primeira vez em 1965 por investigadores da Universidade McGill a partir de extratos de tecido do cólon humano (14). A glicoproteína, com uma meia-vida de aproximadamente 7 dias, foi encontrada a ser expressa em tecido gastrointestinal e mucoso durante o desenvolvimento fetal, mas apenas minimamente expressa em tecido adulto (15, 16). Outros estudos mostraram que ela também foi superexpressa em adenocarcinomas de origem variada, incluindo gástricos, hepáticos, pulmonares, pancreáticos, ovarianos e prostáticos (17-24). No câncer de cólon, a especificidade e sensibilidade da CEA tem mostrado variar com o avanço do estágio tumoral, com especificidade variando entre 37% e 86% na doença avançada, proporcionando um meio útil de monitoramento da doença (25-27). A CEA também pode estar elevada em condições benignas como doença inflamatória intestinal, pancreatite e em fumantes, limitando sua utilidade em câncer em estágio inicial e em pacientes com tais condições (28-31).

CA125. Codificado pelo gene MUC16, CA125 é um membro da família das glicoproteínas da mucina e é normalmente expresso no desenvolvimento do revestimento epitelial fetal das cavidades do corpo e do trato reprodutivo feminino. A proteína foi descoberta pela primeira vez pelo Dr. Robert Bast e outros investigadores na Faculdade de Medicina de Harvard em 1981, após ter sido descoberto que anticorpos monoclonais murinos tinham reatividade com carcinoma epitelial ovariano humano, mas não com tecidos humanos não malignos (32). O CA125 também está associado com cânceres malignos do endométrio, trompa de falópio, mama, pulmão, esôfago, gástricos, hepáticos e pancreáticos (33-37). Elevações no CA125 também têm sido observadas em condições não malignas como durante a menstruação, gravidez tardia, episódios de irritação serosal como endometriose, cistos foliculares benignos nos ovários, e condições associadas com inflamações como doença inflamatória pélvica, peritonite, ascite, pericardite e derrames pleurais (38). A expressão CA125 tem sido positiva em até 83% das pacientes com câncer epitelial de ovário avançado, mas apenas em 50% das pacientes com doença em estágio 1, limitando assim seu papel no rastreamento do câncer de ovário na população geral.

CA19-9. CA19-9 foi validado como um marcador tumoral sérico para pacientes com câncer pancreático avançado. Entretanto, também foram demonstradas elevações em neoplasias malignas do esôfago, estômago, vesícula biliar, trato biliar e pâncreas (39). Usando 37 U/ml como corte para o limite superior do normal, sensibilidade e especificidade de 81% e 90% respectivamente foram relatados em pacientes com câncer pancreático com especificidade aumentando para quase 100% quando um corte de 1.000 U/ml foi usado (3). Valores acima de 1.000 U/ml também tiveram implicações no gerenciamento e na previsão da resposta à terapia. Por exemplo, os pacientes com um nível de CA19-9 superior a 1.000 U/ml no momento do diagnóstico tinham maior probabilidade de ter uma doença não previsível (40). A análise do biomarcador em grandes ensaios de câncer pancreático fase 3 mostrou que uma diminuição do CA19-9 em pelo menos 90% se correlacionou com o aumento da sobrevida (41-43). Estudos de prognóstico de Reni et al. mostraram que o valor basal do CA19-9 na doença pancreática avançada correlacionada com a sobrevida (44, 45). A análise dos resultados de CA19-9 como resposta à terapia afetou a sobrevida global, com pacientes mostrando sobrevida de 6,5, 10 e 16,7 meses para um aumento ou diminuição da CA19-9 de <50%, diminuição de 50-89%, e maior que 89% de diminuição, respectivamente. Além disso, um estudo mais recente também sugeriu que a diminuição do CA19-9 em 8 semanas pode ser mais preditiva de sobrevida do que a resposta radiológica, tornando a medida confiável do marcador tumoral uma ferramenta importante no manejo dos pacientes (41).

Embora a utilidade do CA19-9 na monitorização do cancro pancreático e biliar, a sua sobreexpressão em condições inflamatórias benignas como a coledocolitíase, pancreatite aguda e crónica, diverticulite, tiroidite de Hashimoto, Artrite reumatóide e condições não-inflamatórias, como icterícia obstrutiva, cistos ovarianos e insuficiência cardíaca podem resultar em altas taxas de falso-positivo de 10-30%, limitando sua utilidade na doença metastática em pacientes com essas condições (46). Outras limitações do CA19-9 incluem sua dependência da fucosiltransferase para síntese, uma enzima ausente em até 5% da população, que também é necessária para a síntese do antígeno Lewis do grupo sanguíneo humano. Como resultado, medir CA19-9 em pacientes com tipo sanguíneo Lewis-null pode resultar em um resultado potencialmente falso-negativo, limitando ainda mais a sua utilidade (47).

CA72-4. O marcador tumor CA72-4 foi descrito pela primeira vez pelo Dr. Jeffrey Schlom no início da década de 1980 como um novo antígeno reativo a anticorpos murinos produzidos por camundongos que foram imunizados com frações de células do carcinoma mamário metastático humano (5). Destes, vários anticorpos monoclonais, incluindo o B72.3, foram identificados como tendo ligação preferencial às células do carcinoma humano com poupa de tecidos adultos normais (5).

O avanço dos testes de anticorpos monoclonais no final dos anos 80 permitiu o desenvolvimento contínuo de novas técnicas de identificação que facilitaram a detecção e caracterização do CA72-4 (48). Estudos iniciais mostraram a elevação do CA72-4 nos soros de até 40% dos pacientes com câncer colorretal e 42,6% dos pacientes com câncer gástrico, sendo o aumento dos níveis significativamente correlacionado com estágios avançados da doença (12, 49). Além disso, verificou-se que aproximadamente 50% dos pacientes com câncer de cólon com níveis indetectáveis de CEA foram, de fato, positivos para CA72-4. Estudos longitudinais de pacientes pós-operatórios que não tiveram elevação inicial da CEA no sangue mostraram que houve um aumento precoce do CA72-4 antes da manifestação clínica da doença recorrente (50). Em 1994, estudo para melhor caracterizar a utilidade do CA72-4 por investigadores do Massachusetts General Hospital mostrou que o CA72-4 foi diferentemente expresso tanto em lesões císticas benignas como malignas do pâncreas (51). De 19 pacientes com cistos pancreáticos não caracterizados, as aspirações líquidas revelaram que os níveis intracísticos de CA72-4 foram elevados nos cinco pacientes com cistadenocarcinomas, com um nível médio de CA72-4 superior a 10.000 U/ml, comparado a 3,8 U/ml em pacientes com pseudocistos, <3 U/ml em cistadenomas serosos de tuw e 44,2 U/ml naqueles com neoplasias císticas mucosas benignas. O CA72-4 no líquido do cisto pancreático foi visto como um novo marcador promissor para a diferenciação dos cistadenocarcinomas mucinosos dos pseudocistos, com níveis intermediários de CA72-4 sugerindo a presença de neoplasias císticas mucosas benignas (51). Mais recentemente, a avaliação pré-operatória do CA72-4 em pacientes com câncer gástrico mostrou correlação entre os níveis séricos de CA72-4 e a presença de metástases linfonodais, enquanto as elevações no líquido peritoneal corresponderam tanto ao estágio T quanto N da doença (52), (53) sugerindo um possível papel no estadiamento de certas neoplasias malignas gastrointestinais.

Embora estes estudos iniciais indiquem um possível papel do CA72-4 na monitorização de doença avançada, os testes para CA72-4 não têm sido amplamente adotados nos Estados Unidos. Estudos realizados em pacientes japoneses e do leste asiático com neoplasias gastrointestinais combinando CA72-4 com CEA e CA19-9 têm demonstrado correlação útil com a doença, com sensibilidade de até 74% sem prejudicar a especificidade (54). Níveis detectáveis de CA72-4 também foram encontrados em pacientes com tumor de múltiplas origens, incluindo câncer de pulmão (36%), ovário (24%, dos quais mais da metade tinha doença em estágio IV) e cólon (40%) (50). Sensibilidade de até 40% em pacientes com carcinomas colorretal e gástrico e 50% em câncer de ovário, com uma especificidade geral superior a 95%, foram relatados (55). Além disso, modelos matemáticos combinando medidas de biomarcadores tumorais séricos pré-operatórios têm mostrado um aumento adicional na sensibilidade e especificidade na detecção de câncer ovariano em estágio precoce, demonstrando valor clínico na análise combinada de biomarcadores múltiplos em pacientes com câncer de ovário (56). A medida do CA72-4 também mostrou boa correlação com a carga da doença e é preditiva de recorrência da doença (50).

Em nosso estudo, empregamos um método baseado no ELISA que pode ser usado em um ambiente ambulatorial de laboratório ou hospitalar para medir com confiabilidade o nível de CA72-4 de pacientes com várias neoplasias malignas. Embora vários ensaios baseados no ELISA para detecção do CA72-4 já estejam actualmente disponíveis e em uso clínico activo, apenas obteve aprovação em países fora da América do Norte. O nosso estudo apoia o potencial uso e papel do CA72-4 na monitorização e vigilância da doença em várias neoplasias malignas gastrointestinais e ginecológicas, particularmente de origem pancreática e ovariana, numa população norte-americana. Verificamos que a taxa de positividade do CA72-4 no câncer pancreático a um nível de corte de detecção de 0,8 U/ml, foi comparável ao CA19-9 aprovado pela FDA em nossa coorte, 82% versus 85% respectivamente, utilizando o ensaio ELISA de anticorpos CC-49. O aumento do limiar de detecção para 4 U/ml, tal como descrito em estudos previamente relatados, reduziu a taxa de positividade para 58%. Também constatamos que o CA72-4 foi elevado em aproximadamente 64% daqueles com neoplasias malignas dos ovários avançadas, enquanto corroborando as taxas de positividade existentes de aproximadamente 80% para CA125 na mesma população.

Um exemplo específico de concordância do nível de CA72-4 com CA19-9 em resultado clínico e resposta à terapia é ilustrado por um paciente de 60 anos com câncer pancreático metastático. Este paciente apresentou inicialmente um declínio nos níveis de CA19-9 e CA72-4, isto correlacionado com a resposta clínica e radiológica após o início da quimioterapia sistêmica. Ambos os biomarcadores permaneceram estáveis por aproximadamente 6 meses, após os quais foi detectado um aumento no CA72-4 (0,8 U/ml a 4,6 U/ml) e CA19-9 (177 U/ml a 1734 U/ml), indicando a progressão da doença. Observou-se um aumento contínuo em ambos os biomarcadores, com os níveis de CA72-4 e CA19-9 atingindo 15 e 30 vezes o seu nível de base, respectivamente, no momento da morte. Enquanto os resultados clínicos em nosso estudo foram baseados na avaliação do investigador, estudos futuros com medidas padronizadas, como os critérios RECIST, e instrumentos de qualidade de vida relacionados à saúde podem garantir resultados mais precisos.

Um outro exemplo de utilidade do CA72-4 é em pacientes com câncer pancreático que não expressam CA19-9. Isto é exemplificado por um paciente de 67 anos de idade com câncer do pâncreas metastático disseminado com um nível normal de CA19-9, apesar da enorme carga tumoral. Esta paciente continuou a ter um nível normal de CA19-9 durante toda a sua evolução clínica, o que se correlacionou com o nível de CA72-4. Curiosamente, ela foi encontrada como sanguínea tipo A-positiva, um achado inesperado uma vez que a fucosilação que é necessária para a produção de CA19-9, bem como a síntese do antígeno de Lewis não é conhecida por ser afetada em pacientes deste grupo sanguíneo.

Em uma nota de cautela, CA72-4 pode estar transitória e falsamente elevada em alguns pacientes com obstrução biliar. Um exemplo disso foi o de um paciente com câncer pancreático avançado causando obstrução biliar com uma elevação acentuada de CA19-9 na apresentação. O paciente foi submetido à colocação de stent biliar seguido de quimioterapia, com consequente diminuição do CA19-9. Três meses depois, um aumento abrupto no nível de CA72-4 (2 U/ml para 14,53 U/ml) foi observado. A imagem abdominal revelou migração do stent causando obstrução biliar recorrente que exigiu troca de stent. Uma diminuição no CA72-4 foi observada com a contínua normalização dos valores. Curiosamente, o nível de CA19-9 do paciente não foi afetado e continuou a diminuir no ajuste da obstrução biliar, reforçando a importância e o valor potencial nos testes combinados de CA19-9 e CA72-4 em pacientes propensos à obstrução biliar.

Em conclusão, através deste estudo prospectivo demonstramos que o nível do marcador tumoral CA72-4 varia em diferentes cancros metastáticos de origem gastrointestinal e ginecológica, com as maiores taxas de positividade encontradas em carcinomas pancreáticos, ovarianos e colorretais. Este estudo plurianual, apesar do tamanho limitado da amostra, demonstra que o CA72-4 tem correlação significativa com a atividade da doença e pode ser potencialmente um adjunto útil aos biomarcadores convencionais na monitorização de várias neoplasias malignas gastrointestinais e ginecológicas.