Antiphospholipid Antibodies

Antiphospholipid antibodies (APLAs) são proteínas que podem estar presentes no sangue e podem aumentar o seu risco de coágulos sanguíneos ou perdas de gravidez. Se você tem um histórico de coágulos sanguíneos ou perdas recorrentes de gravidez, você pode ter sido testada quanto à presença de APLAs no seu sangue. O objectivo desta Página de Paciente de Cardiologia é fornecer informações às pessoas com APLAs sobre a doença e tratamento apropriado.

O que são APLAs?

Definição

Substâncias no sangue, chamadas fosfolípidos, são necessárias para que o sangue coagule. Em algumas pessoas, o corpo identifica erroneamente os fosfolípidos, ou proteínas ligadas aos fosfolípidos, como substâncias estranhas e forma anticorpos contra elas. Esta reação pode ser vista como uma confusão do sistema imunológico, chamada processo auto-imune. Estes anticorpos são chamados de APLAs. A sua presença pode levar a coágulos sanguíneos e/ou perda de gravidez. No entanto, em algumas pessoas, eles não causam problemas. Somente se uma pessoa teve um coágulo de sangue ou perda de gravidez e um teste para APLAs que foi positivo mais de uma vez, medido com pelo menos 6 semanas de intervalo, se refere à pessoa como tendo a síndrome dos anticorpos antifosfolípidos (síndrome APLA) (Tabela 1).

TABELA 1. Critérios de Sapporo para Diagnóstico da Síndrome APLA

Presença de 1 Evento Clínico E um Teste de Laboratório Repetidamente* Positivo
Eventos Clínicos Testes de Laboratório
*Testes com pelo menos 6 semanas de intervalo.
†Other Devem ser excluídas possíveis causas de perda de gravidez ou parto prematuro, tais como defeitos congénitos, anomalias cromossómicas e anomalias da anatomia uterina ou dos níveis hormonais da mãe.
Coágulo de sangue (=trombose) – Anticoagulante lúpico confirmado com testes de coagulação que dependem de fosfolípidos OU
Venoso
– Trombose venosa profunda (DVT)=clot na perna ou braço – Níveis médios ou altos de anticorpos anticardiolipina IgG ou IgM
– Embolia pulmonar (PE)=clot no pulmão
– Outros (no olho= trombose venosa retina; em torno do cérebro= trombose venosa de seno; no abdómen= trombose venosa mesentérica, portal, ou hepática; etc)
Arterial
– AVC
– Ataque cardíaco
– Coágulo arterial da perna ou braço (=ischemia ou gangrena)
– Outro (no olho= trombose da artéria retina; no abdómen=trombose da artéria mesentérica, etc)
Perda de gravidez, definida como uma das following†:
– Três ou mais perdas antes da 10ª semana de gravidez
– Uma ou mais perdas na ou após a 10ª semana de gravidez
– Um ou mais partos prematuros na ou antes da 34ª semana de gravidez por causa da eclâmpsia, pré-eclâmpsia, ou insuficiência placentária

Existem muitos subgrupos de APLAs (Tabela 2). Os mais relevantes para nossa discussão são os anticorpos anticardiolipina (ACAs) e o anticoagulante lúpus. A presença destes anticorpos leva a um aumento do risco de coágulos e/ou perda de gravidez. O significado dos outros APLAs listados na Tabela 2 não é claro. Não fazem, portanto, parte dos critérios (chamados de critérios de Sapporo) para a síndrome APLA (Tabela 1). Embora alguns prestadores de cuidados de saúde testem os seus doentes para estes últimos anticorpos, não é claro o que significa positividade para estes anticorpos para o doente.

TABELA 2. Subgrupos APLA

Detectado pelo Teste de Coagulação (=Teste Funcional) Lúpus Anticoagulante
{ Anticardiolipina
Anti-beta-2-glicoproteína I
Detectado por testes que medem o nível de anticorpos Anti-fosfatidil-serina
(IgG, IgM, ou IgA) no sangue Anti-fosfatidil etanolamina
Anti-fosfatidilinositol
Anti-protrombina

Como se testa para APLAs?

Há duas formas de testar o sangue para a presença de APLAs. Um teste é uma medição directa da quantidade de anticorpos presentes. Como o sistema imunológico pode fazer APLAs contra uma variedade de diferentes fosfolipídios ou proteínas ligadas a fosfolipídios (por exemplo, cardiolipina, beta2-glicoproteína-I), uma variedade de testes pode ser realizada (Tabela 2). Além disso, como nosso sistema imunológico pode produzir três formas diferentes de anticorpos, denominados imunoglobulinas (imunoglobulina G=IgG, M=IgM e A=IgA), três testes diferentes podem ser realizados para cada fosfolipídeo. Estes testes são pouco padronizados, o que causa problemas ao interpretar os resultados ou comparar os resultados de um laboratório com os de outro.

A outra forma de procurar a presença de APLAs é medindo o efeito que os anticorpos têm no sistema de coagulação no tubo de ensaio (teste de lúpus anticoagulante). Para este fim são usados vários testes de coagulação, mais comumente o teste baseado no DRVVT e o teste baseado no LA-PTT. Os anticoagulantes de lúpus são detectados misturando o sangue do paciente com fosfolípidos e medindo o tempo que o sangue leva para coagular no tubo. O teste do lúpus anticoagulante é um dos testes mais propensos a erros, realizado em laboratórios de coagulação. Uma abordagem prudente ao relato de um teste positivo pode ser a obtenção de cópias dos resultados do teste e a sua revisão por um médico com conhecimento sobre APLAs.

Uma pessoa pode ser positiva para APLA com apenas uma subcategoria dos testes APLA, duas categorias, ou várias, como indicado pelos círculos individuais e a sobreposição dos círculos na Figura 1. Embora anticorpos anticardiolipina sejam mais comuns que os anticoagulantes lúpus, a presença de um anticoagulante lúpus coloca uma pessoa em maior risco de ter um coágulo do que a presença de anticorpos anticardiolipina sozinha. Para uma pessoa que tem anticorpos anticardiolipina, quanto maior o nível de anticorpos, maior é o risco de desenvolver um coágulo sanguíneo.

Figure 1. Categorias de APLAs.

História

De notar que o termo “anticoagulante lúpus” foi cunhado porque estes anticorpos foram originalmente descobertos em pessoas com lúpus. Contudo, não é um nome apropriado, porque pelo menos 50% das pessoas com lúpus anticoagulante não têm lúpus. Além disso, o uso da palavra anticoagulante (que significa anticoagulante) levaria a crer que as pessoas com lúpus anticoagulante sangram, mas na verdade tendem a desenvolver coágulos sanguíneos.

Como o sangue coagula normalmente?

As pequenas lesões nos vasos sanguíneos ocorrem muitas vezes por dia. O método do corpo para responder a pequenas lesões nos vasos sanguíneos é formar pequenos coágulos para prevenir hemorragias. Os coágulos formam-se quando as proteínas e plaquetas no sangue interagem entre si e com a parede dos vasos sanguíneos no local da lesão. Determinadas substâncias, como os fosfolípidos, também devem estar presentes no sangue para que as proteínas de coagulação funcionem correctamente e formem um coágulo. O corpo forma pequenos coágulos nos vasos sanguíneos o tempo todo, e existe um equilíbrio delicado no local que impede a formação de coágulos esmagadores, permitindo ao mesmo tempo que o corpo quebre os pequenos coágulos que se formam para que não causem problemas.

Como os APLAs levam aos coágulos sanguíneos?

Sabemos que os APLAs num tubo de ensaio fazem com que o sangue demore mais tempo do que o normal a coagular. Isto porque os anticorpos diminuem o número de fosfolípidos disponíveis para ajudar as proteínas coagulantes a formar um coágulo. Com base nesta informação, pode-se pensar que as pessoas com APLAs teriam dificuldade em formar coágulos (ou seja, teriam um distúrbio hemorrágico). No entanto, os APLAs dentro do corpo realmente causam a reação oposta e aumentam a tendência para a coagulação.

Os mecanismos pelos quais os APLAs levam a coágulos de sangue não são bem compreendidos. Os APLAs podem interagir com as células da superfície interna dos vasos sanguíneos, tornando-as mais propensas a formar coágulos. Podem interagir com as plaquetas sanguíneas, tornando-as mais pegajosas e com maior probabilidade de causar coágulos. Além disso, os APLAs podem impedir a capacidade natural do corpo de quebrar coágulos sanguíneos, interferindo com substâncias no sangue que normalmente impedem a coagulação excessiva (proteínas C e S).

Quem adquire APLAs?

Qual a frequência com que os APLAs positivos ocorrem?

A frequência dos APLAs não é bem conhecida. No entanto, na população em geral, 1% a 5% das pessoas têm APLAs positivos. De pessoas com coágulos espontâneos nas veias (trombose venosa profunda ou embolia pulmonar), até 10% têm APLAs elevados no momento do coágulo. De pessoas com AVC ou ataque cardíaco, até 42% e 17%, respectivamente, podem ter algum nível de APLAs positivos no momento do evento. Em muitas pessoas, o anticorpo no sangue desaparece (por razões pouco claras) durante as semanas seguintes, e assim não têm a síndrome APLA.

Sindromes APLA primária e secundária

APLAs podem estar presentes em pessoas com doenças auto-imunes, tais como lúpus ou artrite reumatóide. Aproximadamente 12% a 34% das pessoas com lúpus também têm APLAs. No entanto, apenas uma fracção delas desenvolverá coágulos sanguíneos ou perda de gravidez. Quando as pessoas com doenças auto-imunes têm APLAs e coágulos ou perda de gravidez, diz-se que têm síndrome APLA secundária.

Algumas pessoas sem doenças auto-imunes conhecidas podem ter APLAs. Se estas pessoas desenvolverem coágulos ou perda de gravidez, diz-se que têm a síndrome APLA primária. As razões pelas quais estas pessoas desenvolvem APLAs não são conhecidas.

Componente inerente

APLAs normalmente não são herdadas de membros da família. Em vez disso, eles são adquiridos, o que significa que o corpo simplesmente começa a fazer anticorpos em algum momento, possivelmente em resposta a algum tipo de gatilho ou a uma perturbação do sistema imunológico. Os filhos de alguém com APLAs não são mais propensos a desenvolver APLAs do que os filhos de pessoas sem APLAs. No entanto, foram relatadas algumas famílias nas quais os APLAs parecem ser hereditários. Nada se sabe sobre o mecanismo genético associado a tal hereditariedade.

Que problemas causam os APLAs?

Cloágulos venosos

Uma das complicações dos APLAs podem ser coágulos nas veias, mais comumente um DVT na perna ou um PE no pulmão. Localizações menos comuns para coágulos venosos incluem as veias superficiais (tromboflebite superficial), o olho, o abdômen, dentro ou ao redor do cérebro e dentro ou ao redor do fígado.

Cloágulos arteriais

APLAs também podem causar coágulos nas artérias, tais como acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e coágulos nas artérias do braço, perna, olho, rim ou abdômen. A suspeita da presença de APLAs em uma pessoa com coágulo arterial é maior se a pessoa não tem fator de risco óbvio para doença arterial (como diabetes, pressão alta, colesterol alto), não fuma ou é relativamente jovem.

Complicações na gravidez

APLAs estão presentes em aproximadamente 10% a 20% das mulheres com aborto espontâneo. As mulheres com APLAs têm um risco maior de perda de gravidez na ou após 10 semanas de gravidez. Isto contrasta com a perda de gravidez na população em geral, que ocorre mais comumente antes das 10 semanas de gravidez. Adicionalmente, as APLAs estão associadas a outras complicações na gravidez, incluindo eclâmpsia, pré-eclâmpsia e insuficiência placentária.

Uma mulher é considerada como tendo tido um evento clínico que cumpre os critérios de Sapporo (Tabela 1) se tiver tido um dos seguintes: (1) três ou mais perdas antes da 10ª semana de gravidez, (2) uma ou mais perdas na ou após a 10ª semana de gravidez, e (3) um ou mais partos prematuros na ou antes da 34ª semana de gravidez devido a eclâmpsia, pré-eclâmpsia ou insuficiência placentária. Outras possíveis causas de perda de gravidez ou parto prematuro devem ser excluídas antes dos testes para a presença de APLAs.

Outras Apresentações Clínicas

Muitos estudos mostram que as APLAs podem estar associadas a uma variedade de outros achados clínicos, incluindo plaquetas baixas, anemia, doença das válvulas cardíacas, erupções cutâneas, mini-cicatrizes, dor articular, inflamação articular, olhos secos e boca seca.

Síndrome APLA catastrófica

A maioria dos pacientes com APLAs que desenvolvem coágulos irá desenvolvê-los como eventos individuais e possivelmente terão coágulos recorrentes em um momento posterior. Entretanto, um grupo muito pequeno de pessoas com APLAs desenvolve múltiplos coágulos em diferentes sistemas de órgãos por todo o corpo em questão de dias. Isto é chamado de síndrome APLA catastrófica. Os coágulos podem ocorrer ao mesmo tempo no rim, no cérebro, no coração, nas extremidades, nos pulmões e/ou noutros órgãos, com a consequente falha de múltiplos órgãos e um elevado risco de morrer. Os tratamentos são anticoagulantes, esteróides, troca de plasma e possivelmente supressão do sistema imunológico.

O indivíduo assintomático com APLAs

Algumas pessoas com APLAs nunca desenvolverão coágulos sanguíneos ou experimentarão perda de gravidez. Poucos dados estão disponíveis sobre o risco de um coágulo sanguíneo ou perda de gravidez em um indivíduo assintomático com APLAs. Um por cento das pessoas pode desenvolver um coágulo de sangue todos os anos. Atualmente não há recomendações que apóiem o uso rotineiro de anticoagulantes em pessoas assintomáticas. Contudo, uma aspirina por dia parece ser benéfica.

Os indivíduos assintomáticos devem tomar as seguintes precauções: (1) Informar os profissionais de saúde que têm APLAs; (2) considerar o uso de anticoagulantes de curto prazo para prevenir um coágulo durante situações que aumentem o risco de desenvolver um coágulo (como cirurgia ou imobilização); (3) conhecer os sintomas de TVP (inchaço e dor ao longo da perna, aquecimento e descoloração da perna) e EP (dor torácica súbita e falta de ar); (4) procurar assistência médica imediatamente se os sintomas de TVP ou EP se desenvolverem e informar os médicos da presença de APLAs em seu sangue; e (5) modificar seus outros fatores de risco para coágulos sanguíneos arteriais e venosos, incluindo evitar a terapia hormonal, não fumar, normalizar o peso e controlar a pressão arterial, o colesterol e o açúcar no sangue.

Quem deve ser testado para APLA e com que frequência?

As pessoas que tiveram um dos eventos clínicos listados nos critérios de Sapporo (Tabela 1) e que não têm outras razões identificáveis para coágulos de sangue ou perdas de gravidez devem ser testadas para APLAs. Caso se verifique que têm APLAs, o teste deve ser novamente verificado pelo menos 6 semanas depois. Se o segundo teste for novamente positivo, eles podem ser categorizados como tendo síndrome APLA.

Não se sabe se as pessoas que tiveram um coágulo de sangue associado ao APLA perdem o risco de um coágulo recorrente se os APLAs desaparecerem com o tempo ou se o seu diluente sanguíneo pode ser descontinuado se os APLAs desaparecerem. Se uma pessoa tiver um teste APLA positivo seguido por um teste APLA negativo 6 semanas depois, o teste deve ser repetido novamente em 3 a 6 meses. Se o teste for negativo duas vezes, a pessoa não tem síndrome APLA, e pode-se considerar a possibilidade de parar os anticoagulantes (dependendo das outras circunstâncias clínicas que envolvem o coágulo).

Na pessoa com síndrome APLA (por meio de testes repetidamente positivos), os autores deste artigo adotam a abordagem de checar novamente os APLAs uma vez a cada 6 a 12 meses. Se os APLAs forem negativos em dois testes consecutivos, então a discussão sobre a descontinuação de anticoagulantes pode ser realizada, dependendo das outras circunstâncias que envolvem o coágulo anterior. Esta é sempre uma decisão individualizada.

Em geral, se o teste APLA no momento do evento clínico for negativo, não há necessidade de reconfirmar para APLAs a menos que a pessoa mais tarde tenha outro evento clínico.

Curso Temporal de Anticorpos e Sintomas

O corpo pode fazer mais ou menos anticorpos ao longo do tempo. Por exemplo, o número de APLAs no sangue pode diminuir ao longo do tempo e eventualmente tornar-se indetectável, ou eles podem diminuir e diminuir com o tempo. A presença de APLAs não significa que uma pessoa irá desenvolver lúpus ou outras doenças auto-imunes. Pessoas com APLAs podem experimentar uma progressão ou regressão dos seus sintomas relacionados com APLAs, mas muitas vezes permanecem consistentes no seu complexo de sintomas desde o momento da detecção do APLA (Figura 2).

Figure 2. Espectro de associações com APLAs.

Tratamento

Anticoagulantes (Diluentes sanguíneos)

Tratamento para coágulos em pessoas com síndrome APLA é semelhante ao tratamento para coágulos em pessoas sem APLAs. Os coágulos venosos são normalmente tratados com anticoagulantes. A heparina intravenosa ou heparina subcutânea de baixo peso molecular pode ser usada no momento do coágulo agudo e, em alguns casos, para anticoagulação a longo prazo.

A maioria das pessoas em anticoagulantes toma medicamentos orais chamados cumarinas (warfarina=Cumadina; fenprocumon= Marcumar, Falithrom; acenocumarol= Sintrômio). Quando esses medicamentos são tomados, a espessura do sangue precisa ser monitorada de perto com um valor sanguíneo chamado de relação normalizada internacional (INR). No passado, pensava-se que todas as pessoas com APLAs e um histórico de coágulo deveriam ser mantidos com uma INR maior que 3,0. Entretanto, dois ensaios clínicos agora sugerem que, na maioria das pessoas com APLAs e coágulos venosos, o valor de INR deve ser mantido entre 2,0 e 3,0,

Em algumas pessoas com APLAs, os anticorpos podem interferir com o método de medida da INR. Por este motivo, a INR pode não ser um método confiável de monitorar a terapia com varfarina nestas pessoas. Nesses casos, pode ser necessário que seu profissional de saúde peça testes especiais, como atividade do fator II, atividade cromogênica do fator X, ou o tempo de protrombina e conversão para medir o nível de diluição do sangue.

O risco de ter outro coágulo em pessoas com APLAs é maior do que em pessoas sem APLAs. Com os anticoagulantes, as pessoas com APLAs têm um risco de 3% a 10% em três anos de ter outro coágulo. Se os anticoagulantes forem interrompidos, as pessoas com APLAs têm um risco de 10% a 29% por ano de ter outro coágulo. Por esta razão, os anticoagulantes são frequentemente continuados a longo prazo em pessoas com APLAs que tiveram um coágulo venoso.

Agentes antiplaquetários

Coágulos arteriais são normalmente tratados com medicamentos que interferem com plaquetas no sangue. Estes medicamentos essencialmente tornam o sangue menos pegajoso e podem reduzir o risco de futuros coágulos nas artérias. Exemplos de tais medicamentos são aspirina, clopidogrel (Plavix) e aspirina combinada com dipiridamol (Aggrenox). Os medicamentos antiplaquetários devem ser continuados a longo prazo em pessoas com APLAs que tenham tido um coágulo arterial anterior. Não está claro se as pessoas com síndrome APLA e coágulos arteriais têm menos coágulos recorrentes na aspirina ou na warfarina a longo prazo. Outros fatores de risco para coágulos arteriais também devem ser modificados, como controle de pressão arterial e colesterol, perda de peso e interrupção do fumo.

Prevenção da perda de gravidez

As mulheres com APLAs que têm perda recorrente de gravidez podem receber anticoagulantes com aspirina durante a gravidez. Isto incluiria injeções de heparina ou heparina de baixo peso molecular (como enoxaparina ou dalteparina) mais aspirina de baixa dose durante a gravidez futura. O tratamento aumenta a taxa de nascimento vivo para cerca de 80%. Mulheres cujo único evento clínico associado à síndrome APLA tem sido a perda de gravidez podem se beneficiar da terapia diária com aspirina a longo prazo após a gravidez para diminuir o risco de futuros coágulos.

Immunosupressores e Outras Terapias

Porque as APLAs são produzidas por uma reação do sistema imunológico, algumas pessoas têm usado drogas que interferem com o sistema imunológico para tratar pacientes com APLAs. Exemplos incluem ciclofosfamida (Cytoxan), azatioprina (Imuran), hidroxicloroquina (Plaquenil), rituximab (Rituxan), e esteróides (por exemplo, prednisona). Esta abordagem pode ser mais benéfica para pessoas que têm síndrome APLA secundária, como a associada ao lúpus.

Immunoglobulina (IVIG) é uma preparação de proteínas que é dada como uma infusão directamente nas veias. Os benefícios deste tratamento para pessoas com APLAs não têm sido bem comprovados. Para algumas pessoas com síndrome APLA que é difícil de gerir ou em casos de síndrome APLA catastrófica, pode ser necessário remover periodicamente as APLAs do sangue. Este processo é chamado plasmaferese.

Pesquisa e Recursos

Pesquisa está em andamento em relação aos APLAs e coágulos sanguíneos em geral. Esta pesquisa pode revelar novos conhecimentos sobre o manejo clínico de pessoas com APLAs e coágulos sanguíneos. Por este motivo, é importante que as pessoas com APLAs, particularmente as que estão a tomar anticoagulação a longo prazo, tenham um acompanhamento regular com um médico para discutir novos dados e planos futuros de terapia médica.

APSCORE

O Registo Colaborativo da Síndrome Antifosfolipídica, ou APSCORE, é um registo nacional de pessoas com APLAs. Duas mil pessoas com síndrome APLA serão inscritas durante um período de 5 anos para pesquisar as causas e o tratamento da síndrome APLA. Envolver-se no APSCORE é uma boa maneira de promover a pesquisa sobre o distúrbio. Mais informações sobre o registo podem ser encontradas em http://www.apscore.org.

Consórcio das Doenças Trombóticas Raras

A Rede de Investigação Clínica das Doenças Raras é um esforço patrocinado pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) para facilitar a investigação sobre doenças raras, incluindo a síndrome APLA. Informações sobre as actividades de investigação e outras informações podem ser encontradas na Web em http://www.rarediseasesnetwork. org/rtdc/learnmore/index.htm#aps.

National Alliance for Thrombosis and Thrombophilia (NATT)

A National Alliance for Thrombosis and Thrombophilia (NATT) é um grupo de defesa dos doentes de âmbito nacional, sem fins lucrativos, que representa os interesses das pessoas com coágulos de sangue e doenças da coagulação, incluindo as pessoas com síndrome APLA. A missão da NATT é abordar as principais questões de tratamento, como a prevenção da trombose e suas complicações, e a redução da morte e doenças relacionadas à trombose. A NATT quer que os pacientes se envolvam. Seu site é www.nattinfo.org.

Drogas em Desenvolvimento

Embora as cumarinas (warfarina, etc) sejam atualmente os únicos anticoagulantes orais disponíveis, existem vários anticoagulantes orais em vários estágios de desenvolvimento e testes (warfarina é o único anticoagulante oral disponível atualmente nos Estados Unidos). A esperança é que alguns desses medicamentos sejam considerados seguros e eficazes para o tratamento de coágulos sanguíneos e fiquem disponíveis para uso em pacientes, incluindo aqueles com APLAs.

A abreviaturas usadas

  • APLAs-antifosfolípidos

  • DRVVT-dilute Russell veneno de víbora

  • DVT-t trombose venosa profunda

  • INR-Internacional Razão Normalizada

  • NATT-National Alliance for Thrombosis and Thrombophilia

  • E embolia pulmonar

Pés

Correspondência a Stephan Moll, MD, University of North Carolina School of Medicine, Department of Medicine, Division of Hematology-Oncology, CB 7035, Chapel Hill, NC 27599. E-mail

Recursos Adicionais

  • Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, Lockshin MD, Branch DW, Piette JC, Brey R, Derksen R, Harris EN, Hughes GR, Triplett DA, Khamashta MA. Declaração de consenso internacional sobre critérios preliminares de classificação para a síndrome antifosfolipídica definitiva: relatório de um workshop internacional. Arthritis Rheum. 1999; 42: 1309-1311.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • Moll S. Antiphospholipid antibodies. Disponível em: http://www.fvleiden.org/ask/21.html. Acessado em 20 de abril de 2005.Google Scholar
  • The National Alliance for Thrombosis and Thrombophilia (NATT) Web Site. Disponível em: http://www.nattinfo.org. Acesso 20 de abril de 2005.Google Scholar
  • Registo Colaborativo da Síndrome Antifosfolipídica, ou APSCORE. Disponível em: http://www.apscore.org. Acesso 20 de abril de 2005.Google Scholar
  • Rede de Pesquisa Clínica de Doenças Raras. Disponível em: http://www.rarediseasesnetwork. org. Acesso 20 de abril de 2005.Google Scholar

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