APEX

Pergunta Clínica

Em pacientes agudamente doentes, a tromboprofilaxia prolongada com o betrixaban reduz a taxa de TEV quando comparada com a enoxaparina?

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Bottom Line

Em pacientes com doença aguda, o betrixaban de duração estendida por 35-42 dias não reduziu o desfecho primário do TEV proximal assintomático ou TEV sintomático em comparação a um regime padrão de enoxaparina por 6-14 dias.

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Major Points

Pacientes hospitalizados com doença medica estão em maior risco de TEV durante a internação e após a alta hospitalar. Estudos randomizados controlados por placebo, incluindo MEDENOX, PREVENT e ARTEMIS demonstraram promessa de tromboprofilaxia intra-hospitalar com LMWH, com uma redução relativa de risco de 45 a 63%. Entretanto, pacientes medicamente doentes podem permanecer em risco de TEV durante o período pós alta hospitalar, com até 56,6% de todos os eventos de TEV ocorridos após a alta hospitalar. Estudos como o MAGELLAN indicam que a profilaxia prolongada de TEV com rivaroxaban pode reduzir as taxas de TEV recorrente às custas do sangramento excessivo quando comparado à profilaxia de enoxaparina de curso padrão para TEV. Não está claro se a anticoagulação estendida com outro DOAC pode ser eficaz sem aumentar o risco de sangramento clinicamente significativo.

O ensaio Acute Medically Illically VTE Prevention With Extended Duration Betrixaban (APEX) randomizou 7.513 pacientes hospitalizados agudamente doentes em risco de TEV numa proporção de 1:1 para o betrixaban (um inibidor do fator Xa oral) durante 35-42 dias ou enoxaparina durante 6-14 dias. Foi realizado um procedimento seqüencial, de portões, para comparar a eficácia do betrixaban com a enoxaparina em três coortes progressivamente inclusivas: pacientes com nível elevado de D-dímero (coorte 1), pacientes com nível elevado de D-dímero ou idade ≥75 anos (coorte 2), e todos os pacientes inscritos (população geral). O plano estatístico incomum do estudo exigiu que, se alguma análise das diferenças entre os grupos não atingisse significância estatística, então as outras análises seriam consideradas exploratórias. Na coorte 1, não houve diferença significativa no desfecho primário entre o betrixaban de duração prolongada e a enoxaparina de duração padrão (6,9% vs. 8,5%; P=0,054). Consequentemente, as análises das outras duas coortes tornaram-se exploratórias. Nessas coortes, os resultados favoreceram o betrixaban com uma modesta melhora na coorte 2 (5,6% vs. 7,1%; P=0,03) e na população total (5,3% vs. 7,0%; P=0,006). Mas mais uma vez, como resultado do plano estatístico pré-especificado, estes devem ser interpretados como análises exploratórias. As maiores taxas de sangramento foram semelhantes (0,7% vs. 0,6%; P=0,55). Os autores concluem que o betrixaban de longa duração não melhora as taxas do desfecho de eficácia primária entre pacientes medicamente doentes com um D-dímero elevado, mas que o exploratório sugere que o betrixaban pode beneficiar certos subgrupos.

Limitações deste estudo incluem seu plano de análise estatística atípico, dados ultra-sonográficos ausentes em 15% dos pacientes, e o uso de um desfecho composto primário que inclui eventos assintomáticos de TEV que são de significância clínica incerta. Entretanto, o betrixaban foi aprovado pelo FDA em junho de 2017 para a profilaxia estendida de TEV em pacientes hospitalizados, com base neste estudo. Como esperado, isso gerou controvérsia, já que o betrixaban é um dos únicos medicamentos aprovados pela FDA com base em um estudo que não atingiu seu desfecho primário. Em contraste com a FDA, a NICE do Reino Unido negou a autorização de comercialização do betrixaban com base no fracasso deste estudo em cumprir seu desfecho primário.

Guidelines

As de outubro de 2018, não foram publicadas diretrizes que reflitam os resultados deste estudo.

Design

• Multicêntrico, prospectivo, randomizado, duplo-cego, duplo-cego, controlado ativamente, fase 3 do estudo
• N=7513 randomizado em um 1:1 (N=7441 incluído na relação intenção modificada paratratar população)
  • Betrixaban (n=3721)
    • Cohort 1 (n=1914)
    • Cohort 2 (n=2842)
    • População total (n=3112)
  • Enoxaparina (n=3720)
    • Coorte 1 (n=1956)
    • Coorte 2 (n=2893)
    • População total (n=3174)
• Definição: 460 locais em 35 países
• Inscrição: 2012-2015
• Acompanhamento: 30±5 dias após a avaliação no dia 42
• Análise: Foi realizado um procedimento seqüencial, de portões, para testar o resultado da eficácia primária nos seguintes coortes:
  • Coorte 1: pacientes com nível elevado de D-dímero (≥ 2x limite superior da faixa normal)
  • Coorte 2: pacientes com nível elevado de D-dímero ou idade ≥ 75 anos
  • População total: pacientes na população mITT com todos os parâmetros avaliáveis
• Resultado primário:
  • Eficácia: Um composto de
    • Trombose proximal da veia profunda assintomática entre o dia 32 e o dia 47
    • Trombose proximal ou distal da veia profunda sintomática entre o dia 1 e o dia 42
    • Embolia pulmonar não fatal sintomática entre o dia 1 e o dia 42
    • Morte por tromboembolia venosa entre o dia 1 e o dia 42
  • Segurança: Sangramento importante em qualquer ponto até 7 dias após a interrupção de todos os medicamentos em estudo

População

Critérios de inclusão

• Hospitalizado com uma das seguintes condições:
  • Insuficiência cardíaca agudamente descompensada com insuficiência cardíaca crônica sintomática prévia
  • Insuficiência respiratória aguda com doença pulmonar crônica sintomática
  • Infecção aguda sem choque séptico
  • Desordem reumática aguda
  • Acidente vascular cerebral isquêmico agudo com hemiparesia/paralisia dos membros inferiores
• Fatores de risco de elegibilidade:
  • Idade ≥ 75 anos
  • Idade 60-74 anos com D-dímero elevado
  • Idade 40-59 anos com D-dímero elevado e história de TEV ou cancro
• Imobilidade:
  • ≥ 24 horas de imobilidade grave observada ou antecipada
  • Imobilidade grave ou moderada observada ou antecipada para ≥ 3 dias adicionais
• Antecipado ≥ 3 dias de hospitalização

Critérios de exclusão

• Uma condição que exija anticoagulação prolongada ou anti-plaquetas
• Sangramento activo ou com elevado risco de sangramento
• Contra-indicação à terapia anticoagulante
• Condições gerais em que os sujeitos não são adequados para participar no estudo

Características da linha de base

Comparações são betrixaban vs. enoxaparin

• Demográficos:
  • Idade: 76,6 vs. 76,2 anos
  • Homem: 45,4% vs. 45,8%
• Índice corpo-massa: 29,21 vs. 29,54
• Duração da internação: 10 (7-14) vs. 10 (8-14) dias
• Inibidor de P-glycoprotein concomitante: 18,0% vs. 17,3%
• Tromboprofilaxia prévia ≤ 96 h: 51,3% vs. 50,1%
• Estado clínico agudo:
  • Insuficiência cardíaca: 44,6% vs. 44,5%
  • Infecção: 29,6% vs. 28,2%
  • Insuficiência respiratória: 11,9% vs. 12,6%
  • Acidente vascular cerebral isquémico: 10,9% vs. 11,5%
  • Desordem reumática: 2,9% vs. 3,1%
• Factor de risco para TEV:
  • Nível de D-dímero ≥ 2× ULN: 62,3% vs. 62,1%
  • Idade ≥ 75 anos: 68,5% vs. 67,0%
  • Histórico de câncer: 12,4% vs. 11,8%
  • Histórico de TEV: 8,3% vs. 7,9%
  • Histórico de insuficiência cardíaca classe III-IV da NYHA: 22,7% vs. 23,0%
  • Doença infecciosa aguda concomitante: 16,0% vs. 16,5%
  • Varicosidades graves: 18,7% vs. 18,4%
  • Terapia de reposição hormonal: 1,1% vs. 0,8%
  • Trombofilia hereditária ou adquirida: <0,1% vs. 0.1%

Intervenções

• Para pacientes sem insuficiência renal grave (CrCl ≥ 15 a < 30 mL/min) ou uso concomitante de um inibidor forte de P-gp:
  • Após uma dose inicial de duas cápsulas de 80 mg de betrixaban ou placebo, os participantes foram randomizados para:
    • Betrixaban: 80 mg PO uma vez ao dia durante 35-42 dias mais placebo de enoxaparina uma vez ao dia durante 10±4 dias
    • Enoxaparina: 40 mg SC uma vez ao dia durante 10±4 dias e betrixaban placebo uma vez ao dia durante 35-42 dias
• Para pacientes com insuficiência renal grave (CrCl ≥ 15 a < 30 mL/min):
  • Após uma dose inicial de duas cápsulas de 40 mg de betrixaban ou placebo, os participantes foram randomizados para:
    • Betrixaban: 40 mg PO uma vez por dia durante 35-42 dias mais placebo de enoxaparina uma vez por dia durante 10±4 dias
    • Enoxaparina: 20 mg SC uma vez por dia durante 10±4 dias e betrixaban placebo uma vez por dia durante 35-42 dias
• Para pacientes que estão a receber um inibidor forte de P-gp:
  • Após uma dose inicial de duas cápsulas de 40 mg de betrixaban ou placebo, os participantes foram randomizados para:
    • Betrixaban: 40 mg PO uma vez por dia durante 35-42 dias mais placebo de enoxaparina uma vez por dia durante 10±4 dias
    • Enoxaparina: 40 mg SC uma vez por dia durante 10±4 dias e betrixaban placebo uma vez por dia durante 35-42 dias

Resultados

Comparações são betrixaban vs. enoxaparina

Resultado primário

TEV (composto de TVP proximal assintomática, TVP proximal ou distal sintomática, EP não-fatal sintomática, ou morte relacionada ao TEV) Coorte 1 6,9% vs. 8,5% (RR 0,81; IC 95% 0,65-1,00; P=0.054) Coorte 2 5,6% vs. 7,1% (RR 0,80; IC 95% 0,66-0,98; P=0,03) População total 5,3% vs. 7,0% (RR 0,76; IC 95% 0,63-0,92; P=0,006)

Secondary Outcomes

Symptomatic VTE Cohort 1 1,3% vs. 1,9% (RR 0,67; IC 95% 0,42-1,07; P=0,09) Coorte 2 1,0% vs. 1.4% (RR 0,71; IC 95% 0,46-1,09; P=0,11) População em excesso 0,9% vs. 1,5% (RR 0,64; IC 95% 0,42-0,98; P=0,04) Resultado da eficácia primária mais morte por qualquer causa Cohort 1 11,5% vs. 12,9% (RR 0,89; IC 95% 0,75-1,05; P=0,16) Cohort 2 9,8% vs. 10,9% (RR 0,90; IC 95% 0,77-1.04; P=0,15) População em excesso 9,2% vs. 10,8% (RR 0,85; IC 95% 0,73-0,98; P=0,02) Benefício clínico líquido (composto de TEV e sangramento importante) Coorte 1 7,4% vs. 8,9% (RR 0,82; IC 95% 0,66-1,01; P=0,07) Coorte 2 6,1% vs. 7,4% (RR 0,82; IC 95% 0,68-1,00; P=0.05) População em excesso 5,8% vs. 7,3% (RR 0,78; IC 95% 0,65-0,95; P=0,01)

Safety Outcomes

Major bleeding Cohort 1 0,6% vs. 0,7% (RR 0,88; IC 95% 0,44-1,76; P=0,72) Cohort 2 0,7% vs. 0,6% (RR 1,19; IC 95% 0,66-2,11; P=0,56) População em excesso de segurança 0,7% vs. 0.6% (RR 1,19; IC 95% 0,67-2,12; P=0,55) Coorte 1 3,1% vs. 1,9% (RR 1,64; IC 95% 1,13-2,37; P=0,009) Coorte 2 3,2% vs. 1,7% (RR 1,89; IC 95% 1,38-2,59; P<0,001) População total de segurança 3,1% vs. 1,6% (RR 1,97; IC 95% 1.44-2,68; P<0,001)

Análise de subgrupos

Não houve interações significativas entre o regime experimental e os subgrupos.

Aventos adversos

Avento adverso qualquer 54,0% vs. 52,0%Avento adverso grave 17,7% vs. 16,6% Morte Qualquer causa: 5,7% vs. 5,8% Sangramento: <0,1% vs. <0,1% TEV: 0,4% vs. 0,7% Insuficiência cardíaca ou choque cardiogénico: 1,1% vs. 1,5% Desordem arrítmica: 0,0% vs. <0,1% MI: 0,3% vs. 0,2% AVC isquémico: 0,6% vs. 0,8% Causa não cardiovascular: 2,6% vs. 2,0% Causa indeterminada ou desconhecida: 0,6% vs. 0,5% AVC Qualquer acidente vascular cerebral: 0,6% vs. 1,1% Acidente vascular cerebral isquémico: 0,5% vs. 0,9%

Críticas

• Aproximadamente 15% dos pacientes inscritos tinham ultra-sonografia ausente ou não avaliada e não foram incluídos na análise de eficácia principal.
• O estudo excluiu indivíduos que necessitavam de anticoagulação prolongada ou dupla terapia antiplaquetária, apresentavam risco aumentado de sangramento, disfunção hepática, ou aqueles que apresentavam tanto insuficiência renal grave (CrCl 15-29 ml/min) e necessitavam do uso concomitante de um inibidor de P-gp. O benefício do betrixaban em relação à enoxaparina nestes pacientes permanece pouco claro.

Funding

• O estudo foi financiado pela Portola Pharmaceuticals.
• Os dados foram coletados pelo Pharmaceutical Product Development, Duke Clinical Research Institute e Percutaneous-Pharmacologic Endoluminal Revascularization for Unstable Syndromes Evaluation (PERFUSE).

Outras leituras

1. Turpie AG & Profilaxia de trombose no paciente com doença aguda: insights da profilaxia em pacientes com ENOXaparina (MEDENOX). Am. J. Cardiol. 2000. 86:48M-52M.
2. Leizorovicz A et al. Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous tromboembolism in acutely ill medical patients. Circulação 2004. 110:874-9.
3. Cohen AT et al. Eficácia e segurança do fondaparinux para a prevenção do tromboembolismo venoso em pacientes médicos agudos mais velhos: ensaio aleatório, placebo-controlado. BMJ 2006. 332:325-9.
4. Amin AN et al. Duração do risco de tromboembolismo venoso através de um contínuo em pacientes hospitalizados medicamente doentes. J Hosp Med 2012. 7:231-8.