APOE4 está associado à heterogeneidade cognitiva e patológica em pacientes com doença de Alzheimer: uma revisão sistemática

Os pacientes com APOE4+ DA não parecem diferir nas suas taxas globais de declínio cognitivo em comparação com os pacientes com APOE4- DA

Embora a heterogeneidade entre APOE4+ vs. APOE4- AD é um fenômeno pouco estudado, uma questão que tem sido investigada repetidamente ao longo dos anos é se os pacientes APOE4+ AD sofrem ou não uma taxa acelerada de declínio cognitivo em comparação com os pacientes APOE4- AD. No entanto, os resultados destes estudos têm sido decididamente mistos. Enquanto numerosos grupos relataram que os pacientes APOE4+ AD de fato sofrem um declínio cognitivo mais acelerado em comparação com os pacientes APOE4- AD, outros estudos não mostraram diferenças associadas ao genótipo APOE na taxa de declínio cognitivo em pacientes AD ou um declínio cognitivo mais lento em pacientes APOE4+ vs. APOE4- AD (Tabela 1).>

Em geral, estas discrepâncias entre as taxas relatadas de declínio cognitivo em pacientes com DA APOE4+ vs. APOE4- DA destacam a dificuldade de tentar determinar um consenso sobre as contribuições de um único traço, como o genótipo APOE, na apresentação geral da DA. Somando-se a esta dificuldade, cada um dos estudos que citamos nesta revisão utiliza métodos diferentes para sua análise, e as populações de pacientes que avaliaram muitas vezes variam muito em suas características demográficas. Como discutido na seção “Introdução”, as diferenças de idade, gênero e antecedentes ancestrais são conhecidas por afetar a suscetibilidade à DA entre portadores de APOE4; portanto, é provável que essas diferenças também afetem a apresentação da DA entre portadores de APOE4. Além disso, em alguns dos estudos que citamos, os autores utilizaram um número relativamente pequeno de pacientes com DA para sua análise; por isso, é possível que erros estatísticos do tipo II possam afetar as conclusões que esses autores relataram (ou seja, o pequeno tamanho da amostra de um estudo pode ter resultado na não observação de diferenças entre os grupos genotípicos da APOE, mesmo que existam diferenças reais).

Também deve ser notado que um grande número dos estudos que investigam os efeitos do genótipo APOE sobre a apresentação da DA tem-se concentrado em pacientes com DA “provável”. O provável AD é classificado usando ferramentas de triagem cognitiva padronizadas e testes neuropsicológicos robustos, e deve seguir critérios rigorosos, como os descritos pelo grupo de trabalho NINCDS-ADRDA em 1984 , ou um critério atualizado descrito pelo grupo de trabalho NIA-AA em 2011 . No entanto, a utilização de perfis cognitivos isoladamente (ou, da mesma forma, a utilização de marcadores patológicos isoladamente) não pode dar um diagnóstico 100% confiante de AD. Diante dessas informações, é possível que alguns prováveis pacientes com DA incluídos nos estudos citados nesta revisão tenham sido erroneamente diagnosticados. Notavelmente, tem sido relatado que APOE4- indivíduos compõem a maioria dos pacientes com diagnóstico de AD que são posteriormente encontrados como Aß-negativos pelo PET ou na autópsia. Por esta razão, é possível que a única confiança no diagnóstico provável de AD em alguns destes estudos possa resultar em erros estatísticos do tipo I que podem afetar seus achados (ou seja, a inclusão potencial de pacientes não-AD em um estudo, especialmente se isto foi ponderado em relação aos indivíduos APOE4-, pode ter resultado em diferenças significativas sendo observadas entre os grupos genotípicos APOE, mesmo que não existam). Ao invés de excluir tais estudos, porém, optamos por incluí-los, mas para levar em conta suas limitações em nossa avaliação global e qualitativa dos dados.

Em relação aos efeitos do APOE4 na taxa de declínio cognitivo na DA, avaliar as diferenças demográficas e metodológicas entre os estudos listados acima fornece alguma clareza. Por exemplo, em muitos desses estudos, os autores tiveram acesso a um número relativamente pequeno de pacientes com DA. Uma abordagem potencial para avaliar os resultados, portanto, é focar apenas nos estudos com um número relativamente grande de participantes. Curiosamente, quando incluímos apenas os estudos que atingem um limiar conservador de n > 100 pacientes com DA, há três estudos que relataram um declínio cognitivo acelerado em pacientes APOE4+ vs. APOE4- DA , quatro que não relataram diferença e apenas um que relatou um declínio cognitivo mais lento em pacientes APOE4+ vs. APOE4- DA . É importante destacar que nos três maiores estudos deste grupo, um estudo de Kleiman et al. que analisou 366 pacientes com provável DA, um estudo de Farlow et al. que analisou 374 participantes de ensaios clínicos com DA tratados com placebo e um estudo de Aerssens et al. que analisou 504 participantes de ensaios clínicos com DA tratados com placebo, os autores não encontraram diferenças associadas ao APOE4 na taxa de declínio cognitivo na DA. Esses estudos sugerem que, quando analisados de forma ampla, pacientes com DA que carregam o alelo APOE4 não parecem possuir uma forma mais agressiva da doença.

Porém, mais trabalho é necessário para determinar se o genótipo APOE pode ter um efeito significativo na taxa de declínio cognitivo em subgrupos específicos de pacientes com DA, como dentro de uma determinada faixa etária ou sexo ou ancestralidade. Por exemplo, dois dos estudos altamente potentes mencionados acima, de Cosentino et al. e Craft et al., relataram aumentos significativos na taxa de declínio cognitivo associado ao APOE4 quando olhamos especificamente os casos de AD incidentes (ou seja, recém-diagnosticados). Isto sugere que o APOE4 pode acelerar o declínio cognitivo nos estágios iniciais do diagnóstico da DA, mas que estes efeitos podem se dissipar com o aumento da gravidade da doença. Esta possibilidade estaria de acordo com o que ocorre antes do diagnóstico de AD, onde os portadores de APOE4 mostram um aumento da conversão de uma deficiência cognitiva leve (ICM) para AD em comparação com os não portadores . Da mesma forma, os portadores de APOE4 idosos não-demandados também têm sido relatados a sofrer um maior declínio cognitivo quando comparados aos não portadores de APOE4 idosos não-demandados, especialmente quando esses portadores de APOE4 são positivos para Aß .

Os pacientes com APOE4+ DA apresentam um perfil cognitivo mais amnésico do que os pacientes com APOE4- DA

Um outro fator que merece atenção crítica é a natureza multifacetada da apresentação cognitiva da DA. Por exemplo, os pacientes com DA não são apenas propensos aos sintomas amnésicos característicos comumente associados à doença; são também propensos a déficits em outros domínios cognitivos, tais como função executiva, habilidades visuo-espaciais e linguagem . De fato, alguns pacientes com DA atípicos apresentam fenótipos cognitivos distintos não amnésicos, incluindo a síndrome corticobasal (SBC), onde os pacientes apresentam comprometimento do movimento; a variante frontal da doença de Alzheimer (fvAD), onde os pacientes apresentam comprometimento da função comportamental/executiva; a variante logopênica da afasia progressiva primária (lvPPA), onde os pacientes apresentam comprometimento da linguagem; e a atrofia cortical posterior (PCA), onde os pacientes apresentam comprometimento visual. Além disso, mesmo dentro do conceito abrangente de memória, há uma complexidade significativa que deve ser considerada durante a avaliação neuropsicológica dos pacientes com DA. Por exemplo, o mau desempenho em recall imediato, recall retardado e reconhecimento retardado é tipicamente sugestivo de amnésia. No entanto, as dificuldades na recordação imediata e tardia, na ausência de um desempenho reduzido no reconhecimento tardio, sugerem problemas de acesso lexical, uma tarefa que está associada a um envolvimento significativo do lóbulo frontal.

Para avaliar se o genótipo APOE pode alterar o perfil cognitivo de pacientes com DA, vários estudos têm utilizado ferramentas de avaliação neuropsicológica – incluindo ferramentas de triagem cognitiva, como o Mini-Mental State Examination (MMSE); testes neuropsicológicos breves, como o Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog); ou testes neuropsicológicos mais profundos, como o California Verbal Learning Test (CVLT) – numa tentativa de analisar a potencial divergência nos défices cognitivos entre o APOE4+ e o APOE4+. APOE4+ vs. APOE4- AD. Curiosamente, a maioria desses estudos relatou que pacientes com APOE4+ DA possuem déficits de memória relativamente mais pronunciados do que os pacientes com APOE4- DA, embora alguns estudos não tenham encontrado uma associação entre o genótipo APOE e a função de memória . Além disso, vários desses estudos também relataram que pacientes com APOE4+ DA possuem déficits relativamente mais pronunciados em domínios cognitivos não-memoriais, tais como função executiva, habilidades viso-espaciais e linguagem, do que pacientes APOE4+ DA, com um efeito maior observado em pacientes APOE4- mais jovens do que em pacientes APOE4+ DA. APOE4+ pacientes com DA (Tabela 2).

Embora esses estudos utilizassem diferentes abordagens metodológicas, os resultados foram geralmente consistentes. Por exemplo, Scheltens et al. combinaram quatro grandes coortes prováveis de AD usando uma análise de cluster neuropsicologicamente derivada e encontraram dois grupos distintos – um grupo com problemas de memória e um grupo sem problemas de memória, sendo o grupo sem problemas de memória composto principalmente de pacientes mais jovens, APOE4- AD, em comparação com o grupo com problemas de memória. Kim et al. recrutaram 846 pacientes sul-coreanos diagnosticados com provável DA e os categorizaram em três grupos com relação à sua idade (< 65, 65-74, e ≥ 75 anos). Os autores descobriram que pacientes mais jovens (< 65 anos) APOE4- AD realizaram piores tarefas de função executiva em comparação com pacientes mais jovens APOE4+ AD, enquanto pacientes intermediários (65-74 anos) APOE3/4 AD realizaram piores tarefas visuoespaciais em comparação com pacientes APOE4/4 AD intermediários, e pacientes mais velhos (≥ 75 anos) APOE4/4 AD realizaram piores tarefas de memória verbal em comparação com pacientes APOE4- AD mais velhos . Finalmente, Wolk et al. compararam diferenças cognitivas em 67 APOE4+ vs. 24 APOE4- pacientes diagnosticados com DA leve e que possuem perfis biomarcadores do LCR consistentes com a DA . Os pacientes com DA APOE4+ tiveram pior desempenho na retenção de memória, enquanto os pacientes com DA APOE4- foram mais prejudicados nos testes de memória de trabalho, função executiva e acesso lexical, mas não no confronto de nomes.

Estes resultados sugerem que os pacientes com DA provavelmente divergem em suas apresentações cognitivas com base em seu genótipo APOE, com pacientes com DA APOE4+ apresentando déficits amnésticos relativamente mais pronunciados que os pacientes com DA APOE4-, e pacientes com DA APOE4- apresentando déficits não-memorais relativamente maiores que os pacientes com DA APOE4+. Esta conclusão também é consistente com a observação relatada de que pacientes com DA que apresentam fenótipos atípicos, como CBS, fvAD, lvPPA e PCA, têm menor probabilidade de serem portadores de APOE4 .

Interessantemente, a posse do alelo APOE4 também tem sido associada com a diminuição do desempenho da memória em indivíduos idosos não amnésicos, bem como com o aumento da incidência de ICM amnéstica vs. ICM não amnéstica. Isto sugere que a posse do alelo APOE4 pode conferir maiores déficits de memória ao longo do envelhecimento para o DC contínuo, embora deva ser observado que os portadores do APOE4 também têm sido encontrados com um risco aumentado de desenvolver várias demências não-AD, incluindo demência vascular (VaD), demência corporal leve (LBD) e demência frontotemporal (FTD), que frequentemente não apresentam um fenótipo predominantemente amnéstico.

Os pacientes com DA APOE4+ têm mais atrofia no lobo temporal medial do que os pacientes com DA APOE4-

Os déficits cognitivos observados em pacientes com DA são resultado direto das anormalidades patológicas que ocorrem no cérebro de um paciente durante o curso da doença. A patologia da DA é caracterizada pelo acúmulo de placas amilóides contendo Aß e emaranhados neurofibrilares hiperfosfóricos contendo tau (NFTs). As placas amilóides são extracelulares e se acumulam no cérebro de maneira bastante difusa, tipicamente começando no neocórtex (Thal fase 1), seguido pelo córtex entorhinal, hipocampo e córtex insular (Thal fase 2), e eventualmente se acumulando em regiões subcorticais como o cérebro basal e o tronco cerebral (Thal fases 3-5). Por outro lado, as NFTs são intracelulares e se acumulam no cérebro de forma mais localizada e regionalmente conservada, ocorrendo tipicamente primeiro nas regiões do córtex transentorhinal e entorhinal (Braak estágios I-II), seguido pelo hipocampo e regiões neocórticas vizinhas (Braak estágios III-IV), e eventualmente se acumulando ao longo do restante do neocórtex (Braak estágios V-IV) . A terceira principal característica patológica da DA é a “atrofia cerebral”, medida pela redução volumétrica ou afinamento cortical observado durante a ressonância magnética (RM). Em geral, a atrofia observada no cérebro dos pacientes com DA tem sido observada ao longo do mesmo trajeto regional das NFTs, com os primeiros sinais de perda volumétrica observados no lobo temporal medial durante a fase de ICM, seguida pelas porções neocorticais do lobo temporal, depois o lobo parietal, e finalmente o lobo frontal durante a progressão de ICM e DA. Além dessas três características distintas da patologia da DA, outros eventos patológicos importantes que também ocorrem durante o curso da doença incluem neuroinflamação, déficits no metabolismo celular, disfunção colinérgica, atividade aberrante da rede e patologia cerebrovascular .

No que diz respeito aos efeitos do genótipo APOE na patologia da DA, os resultados mais convincentes publicados até o momento descrevem os diferentes padrões regionais de atrofia cerebral observados em pacientes com APOE4+ vs. APOE4- DA. Enquanto alguns estudos não observaram diferenças no volume cerebral ou espessura cortical entre pacientes APOE4+ vs. APOE4- AD , a grande maioria dos estudos que investigaram este tópico até o momento descobriram que pacientes APOE4+ AD possuem maior perda volumétrica ou afinamento cortical no lobo temporal medial do que pacientes APOE4- AD , com muitos relatando que APOE4+ vs. APOE4- AD APOE4- pacientes com DA apresentam diminuições volumétricas em estruturas específicas do lobo temporal medial, como o hipocampo, a amígdala e o córtex entorhinal. Além disso, muitos desses estudos também relataram que pacientes com APOE4- AD possuem maior perda volumétrica ou afinamento cortical nos lobos frontal e parietal do que os pacientes com APOE4+ AD (Tabela 3).

Importante, vários destes estudos notaram uma correlação direta entre os padrões regionais de atrofia cerebral que observaram entre APOE4+ vs. APOE4- DA e as diferenças no perfil cognitivo que observaram nestes mesmos pacientes . Por exemplo, no estudo de Scheltens et al., os autores também analisaram dados de RM de seus quatro grandes coortes prováveis de DA e observaram que em seu grupo de pacientes não portadores de DA, que foi enriquecido para APOE4- DA, houve menor perda de volume hipocampal e maior perda de volume do córtex posterior do que no grupo de pacientes com DA de memória. E no grupo de Kim et al. os autores mediram o desbaste cortical usando a RM em seus 846 pacientes sul-coreanos com provável AD e constataram que nos pacientes mais jovens (< 65 anos de idade) APOE4- AD, que realizaram piores tarefas de função executiva, houve aumento do desbaste cortical bilateral em seu frontal lateral, frontal medial, e áreas perisilvares em comparação com os pacientes APOE4- AD mais jovens, enquanto que nos pacientes APOE4+ AD mais velhos (≥ 75 anos de idade), que realizaram piores tarefas de memória verbal, houve aumento do afinamento cortical bilateral em suas áreas temporais mediais em comparação com os pacientes APOE4- AD mais velhos. Finalmente, no estudo de Wolk et al., os autores utilizaram a RM para medir o volume cerebral e a espessura cortical em seus pacientes com DA leve e descobriram que os pacientes APOE4+ DA, que realizaram pior retenção de memória, apresentaram maior perda de volume hipocampal do que os pacientes APOE4- DA, enquanto os pacientes APOE4- DA, que realizaram pior memória de trabalho, função executiva e acesso lexical, apresentaram menor espessura cortical em seu lóbulo parietal superior, pré-cuno e giro angular do que os pacientes APOE4+ DA.

Os pacientes APOE4+ DA não parecem ter níveis Aß mais altos que os pacientes APOE4- DA

Como observado acima, pensa-se que a atrofia cerebral regional que é observada nos pacientes DA é um resultado direto do acúmulo de tau que ocorre progressivamente nos neurônios dentro dessas regiões cerebrais. E acredita-se que este acúmulo de tau e a progressão regional das NFT provavelmente ocorram a jusante do acúmulo de Aß/ deposição da placa amilóide que começa cedo na patogênese da DA. Dada esta informação, é importante determinar se a apresentação destas duas patologias marcantes também apresenta heterogeneidade em pacientes com APOE4+ vs. APOE4- AD, e como esta apresentação pode se relacionar com as diferenças na atrofia cerebral e déficits cognitivos que são observados nestes pacientes. Em termos de Aß, tem sido bem documentado que indivíduos portadores do alelo APOE4 acumulam Aß em seus cérebros em idade mais precoce que os não portadores, e que isto ocorre muito antes do início da DA. Por exemplo, uma meta-análise realizada em 2015 por Jansen et al. revelou que, quando os portadores do APOE4/4 completarem 40 anos de idade, cerca de 15% deles já serão positivos para o Aß cerebral (como detectado pelo PET ou LCR), enquanto este limiar não é atingido até os 55 anos de idade para os portadores do APOE3/4 e 65 anos de idade para os portadores do APOE3/3. No entanto, os níveis de Aß foram mostrados em platô antes do diagnóstico clínico da DA, portanto, não se espera que quaisquer diferenças nos níveis de Aß associados ao genótipo APOE sejam tão dramáticas quando um paciente se converte à DA como durante a fase linear da acumulação de Aß. Por esta razão, talvez não seja surpreendente que os poucos estudos que compararam os níveis de Aß em pacientes APOE4+ vs. APOE4- AD tenham mostrado resultados conflitantes, com alguns estudos relatando aumento dos níveis de Aß no cérebro de pacientes APOE4+ AD em comparação com pacientes APOE4- AD , alguns relatando nenhuma alteração nos níveis de Aß entre estes dois grupos , e alguns relatando diminuição dos níveis de Aß no cérebro de pacientes APOE4+ AD em comparação com pacientes APOE4- AD (Tabela 4).>

Vendo de perto estes estudos, é difícil fazer uma afirmação conclusiva sobre como exatamente o genótipo APOE afeta os níveis de Aß ou a distribuição da placa amilóide no cérebro de pacientes com DA. Por exemplo, os estudos de Drzezga et al. (32 pacientes com DA moderada) , Rowe et al. (53 pacientes com DA leve) e Lehmann et al. (52 pacientes com DA provável) utilizaram a análise PET do Composto B de Pittsburgh (PIB) em pacientes com DA de idade e cognição compatível, que foram confirmados como Aß-positivos, mas com cada estudo chegando a uma conclusão diferente sobre os níveis relativos de Aß em pacientes APOE4+ vs. APOE4- DA. Talvez trabalhos futuros sobre este tópico revelem diferenças mais específicas regionais na distribuição do Aß no cérebro de pacientes com APOE4+ vs. APOE4- AD. Isto é sugerido pelo estudo de Lehmann et al., onde a diminuição observada no Aß em pacientes com APOE4+ DA foi localizada principalmente nas regiões frontotemporais laterais direitas do cérebro .

Obviamente, também é importante notar que as placas amilóides são apenas uma manifestação da patologia do Aß que pode ocorrer no cérebro. O Aß também pode se acumular nas paredes das artérias (angiopatia amilóide cerebral; CAA) ou dentro dos neurônios (Aß intraneuronal). Curiosamente, vários estudos têm relatado que pacientes comorbidade CAA APOE4+ AD têm uma comorbidade CAA mais frequente do que pacientes APOE4- AD. Quanto ao Aß intraneuronal, embora um estudo tenha relatado que os cérebros post-mortem de pacientes APOE4+ AD possuem níveis mais altos de Aß intraneuronal do que os de pacientes APOE4- AD , muito mais investigação é necessária antes que qualquer declaração conclusiva possa ser feita sobre este tópico.

Os pacientes com APOE4+ AD parecem desenvolver mais tau patologia no seu lobo temporal medial do que os pacientes com APOE4- AD

As com Aß, tem havido numerosos relatos de que os portadores de APOE4 possuem níveis mais elevados de tau patologia do que os não portadores de AD antes do início do AD, embora este efeito na patologia tau pré-clínica não pareça ser tão robusto como o é com os efeitos do APOE4 nos níveis pré-clínicos de Aß. Por exemplo, em um estudo onde Braak e colegas analisaram tecidos cerebrais autopsiados especificamente de indivíduos que atingiram o estágio I de Braak (somente córtex transentorhinal) numa idade relativamente jovem (menos de 47 anos), os autores relataram um aumento significativo na porcentagem de portadores de APOE4 neste grupo (36%) vs. a porcentagem de portadores de APOE4 no grupo controle (16%) . Posteriormente, um estudo mais generalizado de autópsia de Braak e colegas também observou que as mulheres portadoras do APOE4 preenchiam os critérios para os estágios II (córtex entorhinal) e III (hipocampo) de Braak 3 anos antes das não portadoras. Vários estudos mais recentes também relataram um efeito dominante feminino do genótipo APOE nos níveis de tau antes do diagnóstico de AD . Em cada um desses estudos, os autores relataram que a posse de APOE4 aumenta os níveis de tau do LCR especificamente em portadoras de APOE4, sendo que dois dos estudos relataram que esse efeito associado ao APOE4 nos níveis de tau do LCR só estava presente quando as mulheres eram positivas para a patologia Aß .

Em relação aos pacientes APOE4+ vs. APOE4- AD, a tau patologia também parece diferir de acordo com o genótipo APOE, embora as diferenças primárias aqui pareçam girar em torno do padrão regional da distribuição de NFT, ao contrário dos níveis gerais (Tabela 5). Por exemplo, Murray et al. relataram que, quando os casos de necropsia da DA foram divididos em três grupos distintos baseados no padrão regional da patologia da NFT observada (“hipocampal-sparing”, “típico” e “limbic predominant”), houve uma tendência para menos portadores de APOE4 no grupo da DA “hipocampal-sparing”, e houve significativamente mais portadores de APOE4 tardios (maiores de 65 anos de idade no diagnóstico) do que não portadores no grupo da DA “limbic- predominant”. Embora um estudo mais recente tenha falhado em replicar este achado em um conjunto de casos de autópsia de AD enriquecidos para apresentação atípica (nos quais os portadores de APOE4 estavam subrepresentados), parecia haver uma tendência (p = 0,0992) para mais portadores de APOE4 entre os casos de AD “limbic predominant” e menos portadores de APOE4 entre os casos de AD “hipocampal-sparing”. Curiosamente, um recente trabalho de Murray e colegas também relatou que os pacientes com AD APOE4+ “típico”, em comparação com os pacientes com AD APOE4- “típico”, possuem mais patologia NFT em seu núcleo basal de Meynert (nbM), a principal fonte de inervação colinérgica no cérebro .

Para interrogar esta correlação entre o genótipo APOE e a tau patologia em indivíduos vivos, os pesquisadores começaram a utilizar ligandos de imagens tau PET recentemente desenvolvidos para comparar os níveis de tau em pacientes APOE4+ vs. APOE4- DA. Por exemplo, um pequeno estudo de Ossenkoppele et al., utilizando o ligante tau PET 18F-AV-1451 em 20 indivíduos diagnosticados com MCI ou AD, encontrou um aumento na absorção do ligante PET em pacientes com córtex temporal medial bilateral e temporoparietal direito de APOE4+, em comparação com APOE4- pacientes. E em um estudo de Whitwell et al. empregando 18F-AV-1451 para investigar a deposição de tau em 62 pacientes AD amilóides positivos com uma mistura de apresentações típicas e atípicas de AD, os autores separaram seus sujeitos em três grupos (ECLo/CLo, ECLo/CHi e ECHi/CHi) com base na quantidade de deposição de tau observada no córtex entorhinal (CE), em comparação com todo o córtex (C) . Os autores constataram que a freqüência de APOE4 foi significativamente menor no grupo ECLo/CHi, sugerindo que os pacientes APOE4- AD têm menor acúmulo relativo de tau na região do córtex entorhinal do que os pacientes APOE4+ AD no contexto de alta carga de tau cortical. Finalmente, em um estudo de Mattsson et al. que também utilizou o ligante tau PET 18F-AV-1451, novamente em um grupo misto de pacientes com ICM e DA (65 pacientes no total), os autores relataram um aumento da carga tau no córtex entorhinal (em relação ao córtex total) dos pacientes APOE4+ em comparação aos APOE4- pacientes, enquanto a carga tau nos lobos parietal e occipital foi maior nos pacientes APOE4- em comparação aos pacientes APOE4+.

Para ser claro, estes estudos sobre tau patologia em pacientes APOE4+ vs. APOE4- AD ainda são um pouco preliminares, com trabalho adicional necessário para responder com confiança a esta pergunta. Especificamente, são necessários estudos adicionais com imagens tau PET em populações de AD puro, e com amostras maiores. Além disso, como nos outros estudos sobre este tópico, a análise de subgrupos específicos precisa ser feita com relação à idade, sexo e antecedentes ancestrais. Entretanto, com base nesses resultados iniciais, parece que os pacientes com APOE4+ DA podem possuir relativamente mais NFTs no lobo temporal medial, principalmente no córtex entorhinal, enquanto os pacientes com APOE4- DA podem possuir mais NFTs em outras regiões corticais, como os lobos frontal e parietal.