Arimidex 1mg Comprimido Revestido com Filme
Grupo Farmacoterapêutico: Inibidores enzimáticos, código ATC: L02B G03
Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos
Arimidex é um potente e altamente seletivo inibidor de aromatase não-esteróide. Em mulheres na pós-menopausa, o estradiol é produzido principalmente a partir da conversão de androstenediona em estrona através do complexo enzimático aromatase nos tecidos periféricos. O estrônio é posteriormente convertido em estradiol. A redução dos níveis circulantes de estradiol mostrou produzir um efeito benéfico em mulheres com câncer de mama. Em mulheres na pós-menopausa, Arimidex numa dose diária de 1 mg produziu supressão de estradiol superior a 80% usando um ensaio altamente sensível.
Arimidex não possui nenhuma actividade progestogénica, androgénica, ou estrogénica.
Doses diárias de Arimidex até 10 mg não têm qualquer efeito sobre o cortisol ou secreção de aldosterona, medido antes ou depois do teste de desafio padrão da hormona adrenocorticotrófica (ACTH). Portanto, não são necessários suplementos de corticóides.
Eficácia e segurança clínica
Câncer de mama avançado
Terapia de primeira linha em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado
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Dois duplo-cego, Estudos clínicos controlados de desenho similar (Estudo 1033IL/0030 e Estudo 1033IL/0027) foram realizados para avaliar a eficácia do Arimidex em comparação com o tamoxifeno como terapia de primeira linha para receptores hormonais positivos ou receptores hormonais desconhecidos localmente avançados ou com câncer de mama metastático em mulheres na pós-menopausa. Um total de 1.021 pacientes foram randomizados para receber 1 mg de Arimidex uma vez por dia ou 20 mg de tamoxifen uma vez por dia. Os pontos finais primários de ambos os ensaios foram o tempo para a progressão do tumor, a taxa de resposta objetiva ao tumor e a segurança.
Para os desfechos primários, o Estudo 1033IL/0030 mostrou que o Arimidex teve uma vantagem estatisticamente significativa sobre o tamoxifeno para o tempo de progressão do tumor (Hazard ratio (HR) 1,42, 95% Confidence Interval (CI), Median time to progression 11,1 and 5,6 months for Arimidex and tamoxifen respectively, p=0,006); as taxas de resposta objetiva ao tumor foram semelhantes para o Arimidex e o tamoxifeno. O estudo 1033IL/0027 mostrou que o Arimidex e o tamoxifeno tiveram taxas de resposta tumoral objetiva semelhantes e tempo para a progressão do tumor. Os resultados dos desfechos secundários apoiaram os resultados dos desfechos de eficácia primária. Houve muito poucas mortes ocorridas entre os grupos de tratamento de ambos os estudos para tirar conclusões sobre diferenças gerais de sobrevivência.
Terapia de segunda linha em mulheres na pós-menopausa com cancro da mama avançado
Arimidex foi estudado em dois ensaios clínicos controlados (Estudo 0004 e Estudo 0005) em mulheres na pós-menopausa com cancro da mama avançado que tiveram progressão da doença após terapia com tamoxifeno, quer para cancro da mama avançado ou precoce. Um total de 764 pacientes foram randomizados para receber uma dose diária única de 1 mg ou 10 mg de Arimidex ou 40 mg de acetato de megestrol quatro vezes por dia. O tempo de progressão e as taxas de resposta objetivas foram as principais variáveis de eficácia. A taxa de doença prolongada (mais de 24 semanas) estável, a taxa de progressão e a sobrevida também foram calculadas. Em ambos os estudos não houve diferenças significativas entre os braços de tratamento em relação a nenhum dos parâmetros de eficácia.
Adjuvant treatment of early invasive breast cancer for hormone receptor-positivo patients
Num grande estudo fase III realizado em 9.366 mulheres na pós-menopausa com cancro da mama operável tratadas durante 5 anos (ver abaixo), o Arimidex demonstrou ser estatisticamente superior ao tamoxifen na sobrevida livre de doença. Uma maior magnitude de benefício foi observada para a sobrevida livre de doença em favor do Arimidex versus tamoxifeno para a população prospectivamente definida como receptora de hormônios positivos.
Table 3 ATAC endpoint summary: 5-year treatment completion analysis
a Sobrevida livre de doença inclui todos os eventos de recorrência e é definida como a primeira ocorrência de recorrência loco-regional, câncer de mama novo contralateral, recorrência distante ou morte (por qualquer razão).
b Sobrevida livre de doença distante é definida como a primeira ocorrência de recorrência distante ou morte (por qualquer razão).
c O tempo para a recorrência é definido como a primeira ocorrência de recidiva loco-regional, novo câncer de mama contralateral, recidiva distante ou morte devido ao câncer de mama.
d O tempo para a recorrência distante é definido como a primeira ocorrência de recidiva distante ou morte devido ao câncer de mama.
e Número (%) de pacientes que morreram.
A combinação de Arimidex e tamoxifen não demonstrou qualquer benefício de eficácia em comparação com o tamoxifen em todas as pacientes, bem como na população receptora de hormônios positivos. Este braço de tratamento foi descontinuado do estudo.
Com um seguimento actualizado a uma mediana de 10 anos, a comparação a longo prazo dos efeitos do tratamento com Arimidex em relação ao tamoxifeno demonstrou ser consistente com as análises anteriores.
Tratamento adjuvante do cancro da mama invasivo precoce para pacientes com receptores hormonais positivos a serem tratados com tamoxifen adjuvante
Num estudo fase III (Grupo Austríaco de Estudo do Cancro da Mama e Colorrectal Grupo 8) realizado em 2,579 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama com receptores hormonais positivos, que tinham sido operadas com ou sem radioterapia e sem quimioterapia (ver abaixo), mudando para Arimidex após 2 anos de tratamento adjuvante com tamoxifen foi estatisticamente superior em sobrevida livre de doença quando comparada à permanência em tamoxifen, após um acompanhamento mediano de 24 meses.
Table 4 ABCSG 8 e resumo dos resultados
Dois outros dois estudos semelhantes (GABG/ARNO 95 e ATI), em um dos quais pacientes receberam cirurgia e quimioterapia, assim como uma análise combinada de ABCSG 8 e GABG/ARNO 95, suportaram estes resultados.
O perfil de segurança do Arimidex nestes 3 estudos foi consistente com o perfil de segurança conhecido estabelecido em mulheres pós-menopausadas com câncer de mama precoce com receptores hormonais positivos.
A análise principal de 12 meses mostrou que pacientes já com risco moderado a alto de fratura de fragilidade não mostraram diminuição na densidade da massa óssea (avaliada pela densidade mineral óssea da coluna lombar usando DEXA Scan) quando manejados usando Arimidex 1 mg/dia em combinação com risedronato 35 mg uma vez por semana. Além disso, no grupo de baixo risco tratado apenas com Arimidex 1 mg/dia, observou-se uma diminuição no BMD que não foi estatisticamente significativa. Estes achados foram espelhados na variável de eficácia secundária de alteração da base de referência na DMO total do quadril aos 12 meses.
Este estudo fornece evidências de que o uso de bisfosfonatos poderia ser considerado no manejo de possível perda mineral óssea em mulheres com câncer de mama precoce programado para ser tratado com Arimidex após a menopausa.
População pediátrica
Arimidex não é indicado para uso em crianças e adolescentes. A eficácia não foi estabelecida nas populações pediátricas estudadas (ver abaixo). O número de crianças tratadas foi muito limitado para se tirar conclusões confiáveis sobre segurança. Não há dados sobre os potenciais efeitos a longo prazo do tratamento com Arimidex em crianças e adolescentes (ver seção 5.3).
A Agência Européia de Medicamentos renunciou à obrigação de apresentar os resultados dos estudos com Arimidex em um ou vários subgrupos da população pediátrica em baixa estatura devido à deficiência do hormônio de crescimento (GHD), testotoxicose, ginecomastia e síndrome de McCune-Albright (ver seção 4.2).
Curta estatura devido à Deficiência Hormonal de Crescimento
Um estudo randomizado, duplo-cego e multicêntrico avaliou 52 meninos puberais (entre 11 e 16 anos inclusive) com GHD tratados por 12 a 36 meses com Arimidex 1 mg/dia ou placebo em combinação com hormônio de crescimento. Apenas 14 sujeitos com Arimidex completaram 36 meses.
Não foi observada diferença estatisticamente significativa em relação ao placebo para os parâmetros relacionados ao crescimento da altura prevista do adulto, altura, altura SDS (escore de desvio padrão) e velocidade da altura. Os dados finais da altura não estavam disponíveis. Embora o número de crianças tratadas fosse muito limitado para tirar conclusões confiáveis sobre segurança, houve um aumento da taxa de fraturas e uma tendência à redução da densidade mineral óssea no braço do Arimidex em comparação com o placebo.
Testotoxicose
Um estudo aberto, não comparativo, multicêntrico, avaliou 14 pacientes do sexo masculino (2 a 9 anos de idade) com puberdade precoce limitada por homens, também conhecida como testotoxicose, tratados com combinação de Arimidex e bicalutamida. O objetivo primário foi avaliar a eficácia e a segurança deste regime de combinação durante 12 meses. Treze dos 14 pacientes inscritos completaram 12 meses de tratamento combinado (um paciente foi perdido para acompanhamento). Não houve diferença significativa na taxa de crescimento após 12 meses de tratamento, em relação à taxa de crescimento durante os 6 meses anteriores à entrada no estudo.
Estudos de ginecomastia
Trial 0006 foi um estudo randomizado, duplo-cego e multicêntrico de 82 meninos puberais (11-18 anos inclusive) com ginecomastia de duração superior a 12 meses tratados com Arimidex 1 mg/dia ou placebo diariamente por até 6 meses. Não foi observada diferença significativa no número de pacientes que tiveram uma redução de 50% ou mais no volume total de mama após 6 meses de tratamento entre o grupo tratado com Arimidex 1 mg/dia e o grupo placebo.
Trial 0001 foi um estudo farmacocinético aberto, de múltiplas doses de Arimidex 1 mg/dia em 36 meninos pubertal com ginecomastia de duração inferior a 12 meses. Os objetivos secundários foram avaliar a proporção de pacientes com reduções a partir da linha de base no volume calculado de ginecomastia de ambos os seios combinados de pelo menos 50% entre o primeiro dia e após 6 meses de tratamento do estudo, e a tolerabilidade e segurança do paciente. Uma diminuição em 50% ou mais do volume total das mamas foi observada em 56% (20/36) dos meninos após 6 meses.
Estudo da Síndrome McCune-Albright
Trial 0046 foi um ensaio exploratório internacional, multicêntrico e aberto de Arimidex em 28 meninas (de 2 a ≤10 anos) com Síndrome McCune-Albright (MAS). O objetivo principal foi avaliar a segurança e eficácia do Arimidex 1 mg/dia em pacientes com MAS. A eficácia do tratamento em estudo foi baseada na proporção de pacientes que preencheram critérios definidos relacionados a sangramento vaginal, idade óssea e velocidade de crescimento.
Não foi observada alteração estatisticamente significativa na freqüência de sangramento vaginal dias de tratamento. Não houve alterações clinicamente significativas no estadiamento de Tanner, volume ovariano médio ou volume uterino médio. Não foi observada alteração estatisticamente significativa na taxa de aumento da idade óssea no tratamento em comparação com a taxa durante a linha de base. A taxa de crescimento (em cm/ano) foi significativamente reduzida (p<0,05) do pré-tratamento ao mês 0 ao mês 12, e do pré-tratamento ao segundo semestre (mês 7 ao mês 12).