Asenapine

Os SGAs aprovados para uso nos EUA incluem clozapina, olanzapina, risperidona, paliperidona, quetiapina, ziprasidona e aripiprazole, bem como mais dois que foram aprovados no final de 2009: iloperidona e asenapina. As SGAs podem ser divididas em classes baseadas na estrutura química ou mecanismo de ação. Se divididos por mecanismo de ação, as classes incluiriam antagonistas da serotonina/dopamina (todos exceto o aripiprazol) e antagonistas parciais da dopamina agonista/serotonina (aripiprazol). A seguir estão os SGAs na ordem em que foram aprovados pelo FDA:

Clozapina é uma dibenzodiazepina com um anel central de sete membros que se assemelha a um antidepressivo tricíclico. A nível terapêutico, a clozapina tem baixa ocupação de D2, o que provavelmente leva a uma menor incidência de EPS. Também tem alta afinidade para 5-HT2A, 5-HT1C, receptores adrenérgicos e colinérgicos, com maior 5-HT2A em relação à afinidade D2, que foi posteriormente modelada pela classe atípica. A clozapina está disponível na forma de comprimidos orais. O pico de concentração plasmática é de 2 horas após a administração com uma semi-vida de eliminação de 12 horas. É metabolizada principalmente por CYP 1A2 com alguma afinidade 2D6 e 3A3 (Marder and Wirshing, 2009).

Risperidona é um derivado de benzisoxazol com alta afinidade D2 e 5-HT2 in vivo. Tem pouco ou nenhum efeito sobre os receptores muscarínicos e algum efeito sobre os receptores H1. Devido à maior ocupação dos receptores D2, a risperidona pode levar a mais EPS em pacientes em comparação com outros atípicos. Ela também tem atividade relativamente potente α2-adrenérgica. A risperidona está disponível em formulações orais e de dissolução oral. É rapidamente absorvido e os níveis plasmáticos de pico estão dentro de 1 hora. É ligado a 90% de proteínas. A Risperidona (Risperdal Consta) é uma formulação injetável de longa ação, composta de risperidona embutida em microesferas biodegradáveis de glicolactídeos. Estas não são libertadas de forma fiável até aproximadamente 3 semanas após a administração com libertação máxima às 5 semanas, pelo que a risperidona oral deve ser administrada durante este tempo. As injeções de Risperdal Consta devem ser administradas a cada 2 semanas. A risperidona é hidroxilada pelo CYP2D6 e pode ser afetada por outras substâncias que alteram o metabolismo nesta via (Goff, 2009).

Olanzapina é um derivado da thiobenzodazepina com maior afinidade 5-HT2 em relação ao D2, tornando-a mais semelhante à clozapina. Também tem alta afinidade com os receptores H1 e α-adrenérgicos (Ballon et al., 2009). Está disponível tanto na forma de comprimidos orais como de dissolução oral, assim como na forma injetável de curta duração para agitação aguda. É bem absorvido oralmente, com um início de ação mais rápido para a forma de dissolução oral. O pico de concentração plasmática para a forma injectável é de 15-45 minutos de pós-administração. O CYP1A2 é o principal responsável pelo metabolismo da olanzapina e isto pode ser impactado por indutores de CYP1A2 (fumaça de cigarro) ou inibidores.

Quetiapina é um derivado da dibenzothiazepina. Tal como a clozapina, tem uma afinidade relativamente baixa para os receptores D2 (30% de ligação) em comparação com outros antipsicóticos (60-80%). Apesar de sua baixa afinidade de ligação, postula-se que nas primeiras 2 horas após a administração a ocupação de D2 é maior (60-70%), mas com uma dissociação mais rápida dos receptores correlacionada com os surtos episódicos de dopamina nas sinapses. A quetiapina também tem efeitos em muitos outros receptores, incluindo a família 5-HT2, α1-adrenérgicos e receptores histamínicos (Buckley e Foster, 2009). A quetiapina está disponível tanto na forma de libertação directa como na forma de comprimido oral de libertação prolongada. Para liberação direta, os níveis plasmáticos máximos são atingidos em 2 horas e mantidos por 6 horas, levando a regimes de dosagem duas vezes por dia. É metabolizada pelo CYP3A4 e pode interagir com indutores ou inibidores desta isoenzima, e é secretada no rim. A formulação da XR pode ter uma menor incidência de efeitos colaterais como sedação (Buckley e Foster, 2009).

Ziprasidona é um derivado da piperazina benzisotiazolil com maior afinidade 5-HT2 que a dopamina, embora tenha mais atividade de D2 que a olanzapina ou clozapina. A afinidade limitada para os receptores histamínicos e α-adrenérgicos diminui os efeitos sedativos e ortostáticos em comparação com outros medicamentos. A ziprasidona está disponível como comprimido oral e injeção intramuscular para agitação aguda. Quando administrada oralmente, a absorção é aumentada pela presença de alimentos e é recomendado que a ziprasidona seja administrada com pelo menos 500 calorias. Com a administração intramuscular, a biodisponibilidade é de 100% e o pico de concentração plasmática é dentro de 30 minutos. A ziprasidona é metabolizada hepaticamente através do sistema P450, bem como através da redução e da metilação de S (Newcomer e Fallucco, 2009).

Aripiprazole é uma diidroquinolinona com antagonismo potente nos receptores 5-HT2A e uma característica única do agonismo parcial nos receptores D2, e poderia ser considerado um antipsicótico de “terceira geração” (Rosenbaum et al., 2005). O desenvolvimento desse novo mecanismo foi motivado pela “hipótese de dopamina” prevalecente de esquizofrenia, de que há um distúrbio bifásico nas vias da dopamina com dopamina subativa nas vias mesocorticais (sintomas negativos, cognitivos) e dopamina hiperativa nas vias mesolímbicas (sintomas positivos). Além disso, tem alta afinidade com os receptores D3, D4, 5-HT2C, 5-HT7, α1-adrenérgicos e H1 (Sharif e Lieberman, 2009). O Aripiprazole está disponível na forma de comprimidos orais, bem como nas formas de dissolução oral, solução oral e injectável intramuscular. O aripiprazol e seus metabólitos ativos são mais de 99% vinculados à proteína. É metabolizado principalmente por CYP2D6 e CYP3A4.

Paliperidona é o metabolito ativo da risperidona, 9-hidroxirisperidona, e tem um perfil receptor similar. Em comparação com a risperidona, no entanto, liga-se minimamente aos receptores H1 (Goff, 2009). Está disponível em uma formulação de liberação prolongada. A absorção deste medicamento é aumentada pela administração de alimentos em 50%. Em comparação com a risperidona, a paliperidona é 74% ligada à proteína. Em contraste, a paliperidona é excretada principalmente inalterada na urina e pode ser administrada com segurança a pacientes com disfunção hepática (Goff, 2009). A dose diária habitual é de 3-12 mg. A FDA aprovou recentemente uma formulação injetável de paliperidona de longa ação conhecida como paliperidona palmitato (Invega Sustenna), que é aprovada para a administração única mensal.

Iloperidona é uma SGA oral recentemente aprovada com perfil antagonista da serotonina 5-HT2A e dopamina D2. A sua eficácia é semelhante à de outros membros da classe atípica. A afinidade relativamente maior da iloperidona com a norepinefrina α1 receptor explica a sua tendência para causar hipotensão ortostática durante a up-titração inicial. Tem um perfil benigno de EPS, metabólico e prolactina. É metabolizado por CYP3A4 e CYP206. Estudos farmacogenéticos indicaram que a resposta à iloperidona e efeitos colaterais com ela podem ser previstos usando marcadores genéticos específicos. A dose diária habitual é de 12-24 mg.

Asenapina é a única SGA recentemente aprovada que está disponível apenas numa formulação sublingual. É também um antagonista da serotonina 5-HT2A e da dopamina D2, com eficácia geral semelhante à de outros atípicos. Parece ter uma melhor eficácia nos sintomas negativos do que a risperidona. Tem um perfil benigno de EPS, metabólico e efeitos colaterais de prolactina. A dose diária normal é de 5 mg bid para esquizofrenia e 10 mg bid para mania bipolar.