Associação entre Atrofia Pancreática e Perda da Capacidade Secretária de Insulina em Pacientes com Diabetes Mellitus Tipo 2

Abstract

Aims. Examinar mudanças no volume pancreático (PV) entre pacientes com diferente duração da diabetes tipo 2 e se a atrofia pancreática estava associada à perda da capacidade secretora de insulina. Métodos. Este estudo transversal (203 pacientes com diabetes tipo 2, 93 controles sem diabetes) foi realizado de janeiro de 2016 a dezembro de 2017. Os pacientes com diabetes tipo 2 foram divididos em 3 grupos: recentemente diagnosticados (), a médio prazo (duração de 3-9 anos), e a longo prazo (). Todos os pacientes foram examinados com tomografia computadorizada do abdômen superior; a PV foi então calculada por um técnico experiente. A deficiência absoluta de insulina foi definida como jejum. Resultados. Em comparação com o PV (cm3) nos controles, o PV médio foi semelhante em pacientes com diabetes tipo 2 diagnosticado recentemente (68,8 versus 71,0, ) mas significativamente reduzido em pacientes com diabetes tipo 2 a médio prazo (68,8 versus 60,8, ) e a longo prazo (68,8 versus 53,1, ). Uma tendência similar foi observada para o índice PV (PV ajustado para área de superfície corporal e índice de massa corporal). Além disso, as taxas de atrofia pancreática e deficiência absoluta de insulina aumentaram com a duração do diabetes. A análise de regressão logística múltipla indicou que a atrofia pancreática estava associada a maior probabilidade de deficiência absoluta de insulina (, ). Conclusões. A PV foi reduzida naqueles com diabetes tipo 2 a médio e longo prazo, em comparação com indivíduos sem diabetes tipo 2. Em geral, a atrofia pancreática foi associada com a perda da capacidade secretora de insulina em pacientes com diabetes tipo 2.

1. Introdução

Morfologia do pâncreas tem sido investigada usando ultra-sonografia, tomografia computadorizada helicoidal (TC), e ressonância magnética . Na população geral, o volume do pâncreas aumenta linearmente com a idade durante a infância e adolescência, atinge um platô de 20 a 60 anos de idade, e depois diminui. Diversas condições patológicas (por exemplo, pancreatite crônica, diabetes e carcinoma) afetaram a morfologia pancreática. A morfologia do pâncreas em pacientes com diabetes tem sido amplamente estudada. Tem sido relatado que o volume pancreático (PV) foi reduzido em pacientes com diabetes tipo 1, diabetes autoimune latente em adultos (LADA), ou alguns tipos específicos de diabetes . Entretanto, a morfologia pancreática é uma característica controversa em pacientes com diabetes tipo 2, com vários estudos relatando uma redução do PV em pacientes com diabetes tipo 2, enquanto outros estudos não relataram diferença em comparação com os controles normoglicêmicos. Muitos fatores poderiam ter sido responsáveis por diferentes conclusões, tais como índice de massa corporal (IMC), área de superfície corporal (BSA), obesidade abdominal e peso corporal, que foram fortemente relacionados à PV em pacientes com diabetes tipo 2. Recentemente, pesquisadores apontaram uma possível associação entre PV e duração da diabetes tipo 2, e mais estudos são necessários para explorar esta questão.

A maior parte da capacidade pancreática é ocupada por acinios pancreáticos exócrinos. Entretanto, estudos têm demonstrado que a PV foi positivamente associada à função celular do pâncreas β em pacientes diabéticos . Além disso, a perda progressiva da função secretora da insulina é um resultado inevitável da história natural da diabetes tipo 2 . Não está claro se a atrofia pancreática é acompanhada pela perda da função secretora da insulina em pacientes com diabetes de longa data.

Nosso estudo anterior indicou que pacientes com diabetes tipo 2 tinham PV inferior ao grupo controle . Neste estudo, expandimos o tamanho da amostra, investigamos mais a associação do PV com a duração do diabetes e exploramos a relação entre a característica do PV e a perda da capacidade secretora da insulina em pacientes com várias durações de diabetes tipo 2.

1,1. Assuntos abordados

Este estudo foi realizado na Universidade de Medicina de Xangai & Hospital Fengxian Afiliado às Ciências da Saúde, de janeiro de 2016 a dezembro de 2017. Foram incluídos neste estudo pacientes de 18 a 75 anos de idade. Pacientes com diabetes tipo 2 () foram recrutados do Departamento de Endocrinologia e Metabolismo da Universidade de Medicina de Xangai & Hospital Fengxian Afiliado às Ciências da Saúde. Os indivíduos sem diabetes () foram recrutados no Departamento de Cirurgia. Foram excluídos aqueles com história de pancreatite aguda ou crônica (), câncer (), disfunção hepática ou renal grave (, ; ), ou uma imagem pouco nítida (). Finalmente, 203 pacientes diabéticos e 93 controles foram incluídos neste estudo. Os dados demográficos foram coletados dos prontuários dos pacientes. Todos os parâmetros bioquímicos foram testados no laboratório da Universidade de Medicina de Xangai & Hospital Fengxian afiliado às Ciências da Saúde. Os exames de TC foram realizados no Departamento de Radiologia da Universidade de Medicina de Xangai & Hospital Fengxian Afiliado às Ciências da Saúde. De acordo com a duração do diabetes, os pacientes foram classificados da seguinte forma: recentemente diagnosticados () (), a médio prazo () () e a longo prazo () ().

Todos os procedimentos seguidos estavam de acordo com os padrões éticos do comitê responsável pela experimentação humana (institucional e nacional) e com a Declaração de Helsinki de 1975, conforme revisada em 2008. O consentimento informado foi obtido de todos os pacientes por terem sido incluídos no estudo.

2. Materiais e Métodos

2.1. Medidas Antropométricas e Bioquímicas

Altura e peso foram medidos por métodos padronizados. A altura foi medida com a aproximação de 0,1 centímetro e o peso com a aproximação de 0,1 quilograma. O IMC (kg/m2) foi calculado como peso dividido pela altura ao quadrado. O BSA (m2) foi calculado como .

Amostras de sangue venoso foram colhidas após um jejum de uma noite (10-16 h). A hemoglobina glicosilada (HbA1c) foi determinada por cromatografia líquida de alto desempenho (HLC-73G7; Tosoh, Tóquio, Japão). O peptídeo C em jejum (FCP) foi medido usando luminescência eletroquímica, e a glicose plasmática foi medida usando o método da glicose oxidase (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha). Os perfis lipídicos foram medidos usando um autoanalisador (Hitachi 7600; Hitachi, Tóquio, Japão). A deficiência de insulina absoluta foi definida como o nível de FCP < 0,9 ng/mL.

2,2. Avaliação da PV

Todos os sujeitos foram submetidos a tomografias abdominais superiores com o método descrito anteriormente . As imagens das varreduras foram codificadas e analisadas por um técnico experiente; o contorno da região de interesse foi anotado à mão livre utilizando uma estação de trabalho Siemens Virtuoso, gerando uma área pancreática para cada fatia. A PV foi calculada pela soma da área segmentar multiplicada pelo intervalo entre cada fatia (5 mm). Os índices de VP foram calculados como VP dividido pela BSA (PVI-BSA) ou VP dividido pelo IMC (PVI-BMI). A equipe foi cega para as informações clínicas dos pacientes quando as imagens foram analisadas. A atrofia pancreática foi definida como a da VP no controle.

2,3. Análise estatística

O teste de Kolmogorov-Smirnov foi utilizado para avaliar a distribuição das variáveis contínuas. As variáveis contínuas normalmente distribuídas foram expressas como a mediana (intervalo interquartílico), e as variáveis categóricas como o número (porcentagem). As diferenças nas medianas foram examinadas usando o teste Kruskal-Wallis entre três ou quatro grupos. Foi realizada a análise de um modelo linear geral para traçar um valor global de comparação de médias (PV, PVI-BSA e PVI-BMI) entre quatro grupos, e a comparação entre grupos foi posteriormente realizada utilizando o método LSD. As diferenças nas proporções foram testadas utilizando o teste do qui-quadrado. A regressão logística múltipla foi utilizada para examinar a associação entre atrofia pancreática e deficiência absoluta de insulina após ajuste para sexo, idade, duração da diabetes, IMC, HbA1c, colesterol total e triglicérides. Análises estatísticas foram realizadas usando SPSS 19.0 (IBM SPSS Statistics for Windows, Version 19.0.; IBM Corp., Armonk, NY); valores bilaterais < 0.05 foram considerados estatisticamente significativos.

3. Resultados

3.1. Características clínicas dos pacientes

Como mostrado na Tabela 1, pacientes com diabetes tipo 2 eram mais velhos e mais obesos e tinham níveis mais altos de pressão arterial sistólica (PAS), pressão arterial diastólica (PAD), glicemia em jejum, HbA1c, e taxa de hipertensão do que o grupo controle (). Não houve diferenças significativas nos níveis de colesterol total, triglicérides, colesterol lipoproteico de alta densidade (HDL-C), colesterol lipoproteico de baixa densidade (LDL-C), BSA, creatinina sérica e transaminase alanina (ALT) entre os grupos.

3.2. Comparação da PV entre Pacientes com Diabetes Tipo 2 e Controles

Existiram diferenças significativas na média da PV (cm3) entre os quatro grupos (, Tabela 2). As correspondentes médias de VP foram 68,8 cm3 (controles), 71,0 cm3 (recentemente diagnosticadas), 60,3 cm3 (médio prazo) e 53,1 cm3 (longo prazo). Os pacientes diabéticos recém-diagnosticados apresentavam PV semelhante ao dos controles. Entretanto, pacientes diabéticos de médio e longo prazo apresentaram PV significativamente menor (cm3) que os controles (60,8 vs. 68,8, ; 53,1 vs. 68,8, respectivamente) e pacientes diabéticos de diagnóstico recente (60,8 vs. 71,0, ; 53,1 vs. 71,0, respectivamente). Houve também diferenças significativas na PV (cm3) entre pacientes diabéticos de médio e longo prazo (60,8 vs. 53,1, respectivamente). Além disso, pacientes com diabetes a longo prazo apresentaram menor IVP-BSA e IVP-BMI em comparação com os controles e indivíduos diabéticos diagnosticados recentemente (todos).

3.3. Associação entre Atrofia Pancreática e Deficiência Insulínica Absoluta

A taxa de atrofia pancreática aumentou acentuadamente com a duração, de 3,8% em diabetes recentemente diagnosticada, 15,3% em diabetes a médio prazo, para 24,7% em diabetes a longo prazo ( para , Figura 1). Entretanto, a proporção de pacientes com deficiência absoluta de insulina também aumentou com a duração da diabetes ( para , Figura 1). Como mostrado na Tabela 3, a análise de regressão logística múltipla mostrou que a atrofia pancreática estava associada a maior probabilidade de ter deficiência de insulina absoluta (, ). Além disso, PVI-BSA e PVI-BMI foram estreitamente associados com deficiência absoluta de insulina (, ).

Figura 1

Proporção de deficiência absoluta de insulina (FCP< 0,9 ng/mL) e atrofia pancreática em pacientes com várias durações de diabetes tipo 2.

Variáveis OR (95% CI) valor Atrofia pancreática (%) 4.47 (1,45-13,8) 0,009 Gênero (homens) 0,53 (0,21-1,33) 0.18 Idade (anos) 0,98 (0,94-1,02) 0,37 Duração da diabetes 1,03 (0,96-1.10) 0,39 BMI (kg/m2) 0,88 (0,77-0,99) 0,047 HbA1c (%) 1,26 (1,06-1.48) 0,008 TG (mmol/L) 0,77 (0,54-1,08) 0,13 TC (mmol/L) 1,49 (0,95-2.33) 0.08

A duração da diabetes foi categorizada como ≤2 anos, 3-9 anos, e ≥10 anos. Abreviaturas: IMC: índice de massa corporal; HTN: hipertensão arterial; TC: colesterol total; TG: triglicérido; OR: odds ratio; CI: índice de confiança.

Tabela 3

Associação de atrofia pancreática e deficiência absoluta de insulina () em pacientes com diabetes tipo 2.

4. Discussão

Para nosso conhecimento, este é um dos primeiros estudos a examinar a associação entre atrofia pancreática e deficiência absoluta de insulina em uma população de diabéticos chineses. Nossos principais achados são (1) pacientes com diabetes tipo 2 recentemente diagnosticada tinham PV comparável aos controles, (2) PV foi reduzida em pacientes com diabetes tipo 2 a médio e longo prazo, e (3) a atrofia pancreática foi associada com deficiência de insulina absoluta.

Foram controversos os achados anteriores sobre a morfologia pancreática em pacientes com diabetes tipo 2. Houve três estudos que relataram redução do PV em pacientes com diabetes tipo 2. Nosso estudo anterior também relatou uma redução do PV em pacientes com diabetes tipo 2 . No entanto, a relação entre PV e duração da diabetes não foi completamente investigada em pacientes com diabetes do tipo 2. Um estudo relatou que o VP diminuiu em pacientes com duração inferior a 5 anos, mas o VP em pacientes com diabetes tipo 2 não foi investigado. Este estudo mostrou que a FV diminuiu em pacientes com diabetes tipo 2 a médio e longo prazo e que a atrofia pancreática foi mais frequente em pacientes com diabetes tipo 2 a longo prazo. Além disso, pacientes com diabetes tipo 2 recentemente diagnosticado tinham FV comparável aos controles normoglicêmicos. Portanto, a diferença na duração pode explicar parcialmente as conclusões inconsistentes das características da PV em pacientes com diabetes tipo 2 de estudos anteriores.

Estudos anteriores indicaram que a PV estava positivamente associada à função celular β; este estudo mostrou que a atrofia pancreática estava positivamente associada à deficiência absoluta de insulina. O mecanismo da correlação entre a função secretora das células PV e β foi complicado. Por um lado, os parâmetros de volume pancreático são postulados para representar o número de ilhotas e a capacidade secretora de insulina. As ilhotas pancreáticas poderiam secretar insulina suficiente para manter o nível de glicose no sangue do rato após 50% de pancreatectomia. Em humanos, pacientes que foram submetidos a mais de 80% de pancreatectomia têm alta incidência de diabetes (66,7%) e todos os pacientes que foram submetidos a mais de 90% de pancreatectomia tornaram-se diabéticos . Por outro lado, a capacidade secretora de insulina das ilhotas é considerada muito importante para manter a PV. O crescimento regulado por células beta e a síntese de amilase das células acinaras pancreáticas através do eixo ilíaco-acinar . Um estudo recente demonstrou que uma alteração significativa na irregularidade das bordas pancreáticas ocorreu após a restauração da secreção normal de insulina .

Existiram algumas limitações neste estudo. Em primeiro lugar, este é um estudo de corte transversal. Segundo, a função secretora exócrina do pâncreas não foi determinada, o que foi postulado para diminuir em pacientes com diabetes tipo 2 a longo prazo. Terceiro, a amostra pode não ser suficientemente grande para examinar a associação entre atrofia pancreática e deficiência absoluta de insulina, de acordo com a duração do diabetes tipo 2. Entretanto, a IC 95% ainda é ampla para as chances de atrofia pancreática associada à deficiência absoluta de insulina na amostra total de pacientes com diabetes (, ).

Em conclusão, a PV foi reduzida em pacientes com diabetes tipo 2 a médio e longo prazo, mas não em indivíduos diabéticos diagnosticados recentemente. A atrofia pancreática foi associada à perda da capacidade secretora de insulina em pacientes com diabetes tipo 2. Estudos longitudinais com grande tamanho de amostra são necessários para estudar melhor a associação entre atrofia pancreática e deficiência absoluta de insulina.

A abreviações

CT:	Tomografia computadorizada
FCP:	Jejum de peptídeo C
FPG:	Jejum de glucose plasmática
BMI:	Índice de massa corporal
BSA:	Área de superfície corporal
TC:	Colesterol total
TG:	Triglicéridos
HDL-C:	Lipoproteínas-colesterol de alta densidade
LDL-C:	Lipoproteínas-colesterol de baixa densidade
SBP:	Tensão arterial sistólica
DBP:	Pressão arterial diastólica
PV:	Volume pancreático
PVI-BMI:	Índice de volume pancreático ajustado para IMC
PVI-BSA:	Índice de volume pancreático ajustado para IMC	Índice de volume pancreático ajustado para IMC

Dados disponíveis

Os dados estão disponíveis com o consentimento do autor correspondente.

Conflitos de interesse

Os autores declaram que não têm conflito de interesse.

Contribuições dos autores

Jun Lu realizou a análise estatística e escreveu o manuscrito; Meixiang Guo e Hongtao Wang contribuíram para a coleta de dados; Haibin Pan leu a imagem tomográfica e avaliou o volume pancreático; Liang Wang, Xuemei Yu e Xueli Zhang participaram do desenho deste estudo e revisaram o manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

Agradecimentos

Este trabalho foi apoiado por um programa de pesquisa para a Shanghai Health and Family Planning Commission (20154Y0088) e um programa de pesquisa para o Shanghai Fengxian District Science and Technology Committee (20161001).