Association between anthraquinone laxatives and colorectal cancer: protocol for a systematic review and meta-analysis

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Este protocolo foi escrito de acordo com as orientações dos Preferred Reporting Items for Systematic review and Meta-Analysis Protocols e foi registrado no PROSPERO (registration ID CRD42019125414).

Critérios de elegibilidade

Estudos serão selecionados de acordo com os critérios de elegibilidade descritos abaixo.

Designs de estudo

Consideraremos para inclusão tanto estudos clínicos quanto estudos de coorte observacional, prospectivos ou retrospectivos. Também incluiremos estudos de caso-controle. Estudos observacionais de corte transversal serão excluídos. Da mesma forma, excluiremos revisões e meta-análises, cartas ao editor, relatos de casos, séries de casos e opiniões de especialistas.

Participantes

Consideraremos como laxantes orais os estudos realizados em sujeitos que tomem AQs, excluindo estudos que incluam pacientes com histórico de qualquer câncer. Nenhuma restrição na idade dos sujeitos será aplicada.

Intervenções

Consideraremos os seguintes laxantes de AQ contendo plantas:

  • Senna, syn. Cassia (Cassia acutifolia, C. angustifolia)

  • Frangula (Rhamnus frangula)

  • Cascara (Rhamnus purshiana, Syn. Cascara sagrada)

  • Rhubarb (Rheum officinale, R. palmatum)

  • Aloe spp. (Aloe vera, syn. A. barbadensis, A. ferox, A. arborescens)

Consideraremos também todos os compostos AQ activos, tais como: física, crisofanol, reina, dantron, emodina, aloe-emodina e senna glycosides (sennoside A e B) . Compostos ativos adicionais ou intervenções contendo laxantes AQ, não listados acima e detectados pela triagem das referências recuperadas ou nas bibliografias dos estudos avaliados, também serão considerados.

Estudos sobre pacientes co-tratados com mais de um dos laxantes AQ acima mencionados também serão incluídos.

Comparadores

Consideraremos estudos avaliando o efeito dos laxantes AQ acima mencionados em comparação a nenhum tratamento e/ou em comparação a laxantes não-AQ.

Resultados

Incluíremos estudos avaliando o resultado primário de segurança “CRC” e/ou estudos avaliando o resultado secundário de segurança “melanose coli”.

Nos estudos que avaliam pelo menos um dos resultados de segurança acima mencionados, também consideraremos os seguintes EAs:

  1. Sangria gastrointestinal

  2. Alterações na motilidade gastrointestinal

  3. Potencial de dependência

Consideraremos também quaisquer outras EC experimentadas por sujeitos tratados nos estudos incluídos; as EC serão definidas com base nas definições dos autores.

Timing

Não haverá restrição de tempo. Definiremos um consumo de laxantes AQ inferior a 2 semanas como uso “curto prazo”, enquanto o uso “longo prazo” será referido como consumo superior a 2 semanas.

Independentemente do tempo de início, incluiremos qualquer diagnóstico de CRC em pacientes expostos a laxantes AQ por um período superior a 2 semanas (uso “longo prazo”). Em seguida, faremos uma estratificação com base no tempo de latência, levando em conta as características clínicas de cada paciente e avaliando os eventos de CRC caso a caso. Para este fim, se necessário, solicitaremos dados a nível de paciente único aos autores dos estudos originais incluídos.

Configuração

Não haverá restrições por tipo de configuração.

Idioma

Incluíremos artigos escritos em qualquer idioma.

Fontes de informação e estratégia de pesquisa

As pesquisas eletrônicas serão realizadas nas bases de dados MEDLINE, Embase, Scopus, Cochrane Library, Google Scholar e Clinicaltrials.gov.

A estratégia de busca no MEDLINE é relatada abaixo:

  1. (antraquinon* OU antraquinon* OU antraquinonóide* OU carmim* OU cascara* OU emodina* OU senna* OU cássia* OU frangula* OU rhamnus* OU reum OU rhubarb* OU aloe* OU sennóide* OU física* OU crisofanol* OU reina* OU dantron* OU laxativ* OU propulsivo* OU “antraquinonas” OU “laxativos”)

  1. (câncer* OU carcinoma* OU neoplasia* OU tumor OU tumoral OU tumorígeno* OU maligno* OU oncogênio* OU mutagênico* OU oncológico* OU “neoplasias”) E (intestinal* OU cólon* OU retal* OU colorretal*)

  2. (“Hiperpigmentação” OU melanose* OU pigmento*)

  3. (relato de caso OU comentário OU diretriz editorial OU meta-análise OU diretriz prática OU revisão OU sistemática)

  4. (francês OU espanhol OU alemão OU chinês OU hindi OU arábico OU italiano OU turco OU sueco OU dinamarquês)

  5. 2 OU 3

  6. 1 E 6

  7. 7 NOT 4 NOT 5

A estratégia de pesquisa do MEDLINE será adaptada à sintaxe e aos títulos dos temas do Embase, Scopus, a Biblioteca Cochrane, e o Google Scholar.

Records serão recuperados no mesmo dia de todas as fontes.

A estratégia de pesquisa será atualizada no final da revisão, após ser validada para garantir que a estratégia do MEDLINE recupere uma alta proporção de estudos elegíveis encontrados por qualquer meio e indexados no MEDLINE.

Registros de estudo

Gestão de dados

Retrieved records serão gerenciados usando o software EndNote™.

Processo de seleção

Dois autores da revisão farão uma triagem independente dos registros extraídos. Os dois autores das revisões identificarão independentemente os estudos para inclusão através da triagem dos títulos e resumos produzidos pela pesquisa, eliminando aqueles considerados irrelevantes. Recuperaremos artigos de texto integral para todas as referências que pelo menos um dos autores da revisão identificará para potencial inclusão.

Selecionaremos estudos para inclusão com base na revisão de artigos de texto integral. Resolveremos discrepâncias através de discussão.

Nenhum dos autores da revisão será cego para os títulos dos periódicos ou para os autores ou instituições do estudo.

Recolha de dados

Dois autores da revisão extrairão independentemente os dados dos estudos incluídos.

Dados resumidos incluirão informações demográficas, metodologia, detalhes de intervenção, todas as condições clinicamente relevantes relatadas e resultados. Os dados serão extraídos ao nível do braço do estudo. Resolveremos discrepâncias entre autores através de discussão.

Itens de dados

Dados extraídos incluirão o nome dos autores do estudo e ano de publicação, o desenho e características do estudo (incluindo cegueira simples ou dupla e randomização), o país em que os participantes foram recrutados e eventuais fontes de financiamento.

Como para a população, extrairemos a idade dos sujeitos, e comorbidades clinicamente relevantes.

Como para a intervenção e o comparador, vamos extrair o princípio ativo da intervenção experimental, sua via de administração, a dosagem do tratamento e a duração do tratamento.

Vamos extrair o número de participantes aleatorizados, o número de participantes incluídos na análise, o número de participantes com eventos para resultados binários, medidas de tamanho do efeito (ou seja odds ratio (OR)) e variáveis que entram no modelo multivariável como potenciais confundidores, se apropriado. Sempre que possível, usaremos resultados de uma análise de intenção de tratamento.

Resultados e priorização

O resultado primário de segurança será o número de sujeitos diagnosticados com “CRC”, do número total de pacientes tratados.

O resultado secundário de segurança será o número de casos de “melanose coli”, do número total de pacientes tratados.

Para todos os desfechos, onde OR e intervalos de confiança (CIs) relacionados são relatados, estes serão transformados em números absolutos.

Any AE, se presente, será identificada com base nas definições de autores específicos e será classificada usando a classificação MedDRA, de acordo com os termos preferidos (PT) e classificação SOC (system organ class) .

Risco de viés

Dois autores de revisão avaliarão independentemente os estudos incluídos para viés. Para avaliar o risco de viés dos ensaios controlados aleatorizados incluídos, seguiremos o Manual Cochrane de Revisões Sistemáticas de Intervenções . Especificamente, avaliaremos o risco de viés para os seguintes domínios: seleção (geração de seqüência aleatória; ocultação de alocação), desempenho (cegueira dos participantes e pessoal), detecção (cegueira dos resultados), atrito (dados incompletos dos resultados), relato (relato seletivo) e outros viés pouco claros.

Para avaliar o risco de viés dos estudos observacionais, seguiremos a Escala de Avaliação da Qualidade de Newcastle-Ottawa . Especificamente, para estudos de coorte incluídos, consideraremos os seguintes domínios: seleção (representatividade da coorte exposta, seleção da coorte não exposta, determinação da exposição, ausência de resultado de interesse no início do estudo), comparabilidade e resultado (avaliação do resultado, duração apropriada do acompanhamento, adequação do acompanhamento das coortes).

Para cada domínio das duas ferramentas, descreveremos os procedimentos realizados para cada estudo, incluindo citações verbais. Um julgamento quanto ao possível risco de viés em cada domínio será feito a partir das informações extraídas, classificando de “baixo risco” a “alto risco”.

Os julgamentos serão feitos independentemente por dois autores de revisão; o desacordo será resolvido primeiro por discussão e depois por consulta a um terceiro autor.

Computaremos representações gráficas de potenciais vieses dentro dos estudos incluídos, usando o software RevMan 5.3 (Review Manager 5.3).

Síntese de dados

Se os estudos forem suficientemente homogêneos em termos de desenho e comparação, sintetizaremos os resultados usando uma meta-análise .

Medidas de efeito de tratamento

Todos os resultados considerados são baseados em dados dicotômicos. De acordo com a avaliação da heterogeneidade estatística, se apropriado, para todos os resultados considerados, faremos uma meta-análise usando um modelo de efeitos aleatórios dentro de um quadro de freqüentadores. Vamos calcular ORs combinando as estimativas reportadas em cada estudo usando o método de efeitos aleatórios Mantel-Haenszel.

Para todos os outros EAs, não será feita nenhuma síntese quantitativa, e as proporções de cada EA reportada serão descritas ao nível do estudo.

Unidade de problemas de análise

Todas as análises serão conduzidas por braço do estudo, em vez de a nível individual do paciente.

Lidar com dados em falta

Os autores do estudo serão contactados para obter os dados em falta. Se os dados em falta não puderem ser obtidos, o estudo será excluído da análise relacionada.

Avaliação da heterogeneidade

Avaliaremos a heterogeneidade clínica considerando a variabilidade nas características dos participantes entre os estudos e nas características do estudo (desenho do estudo, intervenção, acompanhamento).

Avaliaremos a heterogeneidade estatística entre os estudos utilizando os testes I-quadrado e Q de Cochran, e o viés de publicação utilizando gráficos de erro padrão contra a estimativa do efeito (o viés é susceptível de causar assimetria em tais gráficos) ou utilizando testes formais como Egger one ou similares.

Se existirem altos níveis de heterogeneidade (I-quadrado ≥ 50% ou P < 0,1), tentaremos explicar a fonte da heterogeneidade conduzindo análise de subgrupo ou de sensibilidade.

Análise de subgrupo e de sensibilidade

Se possível, a análise de subgrupo será conduzida para diferentes compostos AQ, dosagens diárias e duração do tratamento (ou seja utilização a curto ou longo prazo).

Análise de subgrupo adicional será realizada, se apropriado, de acordo com as características clínicas dos pacientes nos estudos incluídos.

Faremos uma análise de sensibilidade incluindo apenas ensaios clínicos versus apenas estudos observacionais. Se possível, será realizada uma segunda análise de sensibilidade incluindo apenas ensaios clínicos de alta qualidade.

Meta-bias

Para determinar se o viés de relato está presente nos ensaios clínicos incluídos, avaliaremos se o protocolo do ensaio clínico foi publicado antes do recrutamento dos pacientes em estudo. Especificamente, para estudos publicados a partir de julho de 2005, iremos examinar o Registro de Ensaios Clínicos no ClinicalTrials.gov. Avaliaremos se o relato seletivo de resultados está presente (viés de relato de resultados). O potencial de viés de relato será avaliado usando gráficos de funil (se ≥ 10 estudos estiverem presentes).

Confiança na estimativa cumulativa

A qualidade da evidência será julgada usando a escala do grupo de trabalho Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE), considerando os domínios de risco de viés, consistência, direcionamento, precisão e viés de publicação. A qualidade será julgada como alta, moderada, baixa, ou muito baixa .

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