Atividade Antinociceptiva de Extrato de Metanol de Tabebuia hypoleuca (C. Wright ex Sauvalle) Urb. Caules

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Abstract

Objectivo: O objetivo deste estudo foi avaliar a atividade antinociceptiva do extrato de metanol de caules de Tabebuia hypoleuca (THME). Materiais e Métodos: Os animais foram divididos em 5 grupos de 8 ratos para cada teste (controles negativos, controles positivos e 3 grupos tratados com THME nas dosagens de 150, 300 e 500 mg/kg, p.o.). O efeito antinociceptivo do THME foi avaliado usando os modelos de contorcer, formol, batida de cauda e placa quente em ratos. Resultados: No teste de contorção, THME (150, 300 e 500 mg/kg) produziu significativamente (p p p p p p p p Conclusões: Estes resultados mostram que THME teve atividade antinociceptiva usando vários modelos de nocicepção, e sugerem que o efeito é mediado pela participação dos mecanismos antinociceptivos periféricos e centrais.

© 2017 O(s) autor(es) Publicado(s) por S. Karger AG, Basiléia

Significado do Estudo

– Neste estudo foi demonstrado que a hipoleuca Tabebuia teve efeitos antinociceptivos mediados pela participação de mecanismos antinociceptivos tanto periféricos quanto centrais. A espécie T. hypoleuca pode se tornar uma nova opção terapêutica para o tratamento da dor.

Introdução

Pain é uma experiência subjetiva resultante da percepção de um estímulo prejudicial e inclui um componente emocional que requer que o indivíduo esteja consciente quando isto está acontecendo . Em 1986, a Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP) definiu a dor como uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a danos reais ou potenciais nos tecidos, ou descrita em termos de tais danos . A dor também tem um componente fisiológico que é chamado nocicepção, ou seja, o processo pelo qual estímulos térmicos, mecânicos ou químicos intensos são detectados por uma subpopulação de fibras nervosas periféricas chamadas nociceptores .

No alívio da dor, são utilizados analgésicos clássicos, nomeadamente opiáceos e anti-inflamatórios não esteróides . Entretanto, o uso a longo prazo desses agentes pode produzir efeitos colaterais significativos, incluindo úlceras gástricas, danos renais, broncoespasmo, anormalidades cardíacas, dependência e outros, limitando assim o seu uso . Apesar dos recentes avanços no desenvolvimento de terapias de controle da dor, ainda há a necessidade de analgésicos eficazes. Ao longo dos anos, os produtos naturais demonstraram ser uma fonte incomparável de diversidade molecular, levando à descoberta de drogas atualmente utilizadas na medicina moderna, especialmente no tratamento da dor .

Tabebuia spp. (Bignoniaceae) inclui aproximadamente 100 espécies, conhecidas como estritamente lenhosas, encontradas em áreas de floresta tropical úmida em toda a América Central e do Sul . Espécies do gênero Tabebuia têm sido tradicionalmente usadas para tratar sífilis, malária, infecções cutâneas, distúrbios estomacais, câncer, inflamação, dor, infecções bacterianas e fúngicas, ansiedade, memória fraca, irritabilidade, depressão, e outras .

Tabebuia hypoleuca (C. Wright ex Sauvalle) Urb., comumente conhecida como “Roble macho”, é uma espécie endêmica em Cuba, nativa da Sierra Maestra e Guantanamo. Já relatamos anteriormente a atividade anti-inflamatória do extrato de metanol dos caules de T. hypoleuca (THME) usando modelos de edema de pata induzido por carragena e edema auricular induzido por óleo de croton em camundongos. O presente estudo foi realizado para avaliar a atividade antinociceptiva da THME administrada oralmente em modelos animais de dor.

Material e Métodos

Material e Extração de Plantas

T. caules de hipoleuca foram coletados no Jardim Botânico Nacional (JBN), Província de Havana, Cuba. A identificação da planta foi confirmada pelo Dr. Eldis R. Becquer e uma amostra foi depositada no herbário da estação experimental com o número HFC-88204. A extração sólido-líquido em Soxhlet com metanol (Merck®) foi utilizada para a extração de caules de T. hypoleuca. O extrato de metanol foi filtrado e concentrado utilizando evaporação rotativa.

Drogas e Produtos Químicos

As drogas e produtos químicos utilizados foram: indometacina (SOLMED, Havana, Cuba), diclofenaco (SOLMED), metanol (Merck, Alemanha), ácido acético (Merck), e formalina (Merck). O extrato e todos os medicamentos foram diluídos em solução salina 0,9% (NaCl diluído em água destilada).

Animais

Ratos Balb/c machos e fêmeas (20-25 g) e ratos Sprague-Dawley fêmeas (180-200 g) foram fornecidos pelo Centro Nacional de Produção Animal Laboratorial (CENPALAB, Santiago de Las Vegas, Havana, Cuba). Os animais foram mantidos sob condições padrão de 23 ± 2°C, 40-60% de umidade relativa e um ciclo luz-escuro de 12/12 h, e receberam alimento e água ad libitum por 7 dias. Todos os procedimentos experimentais foram realizados de acordo com as Diretrizes Internacionais para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório e aprovados pelo Comitê de Ética Animal do Centro Nacional de Saúde Animal e Vegetal (CENSA, Havana, Cuba) (protocolo No. 03/FT/15).

Toxicidade Oral Aguda

O estudo de toxicidade oral aguda foi realizado de acordo com as diretrizes da Organização para Cooperação e Desenvolvimento Econômico (OECD; diretriz 423). Para este estudo foram utilizados ratos fêmeas saudáveis nulíparas. Os ratos foram divididos em 2 grupos, com 3 animais em cada grupo. De 12 h antes até 3 h após a administração oral, os animais foram mantidos sem acesso a alimentos e água. O grupo controle recebeu soro fisiológico normal a 1 mL/kg por gavagem, enquanto o grupo exposto recebeu 2.000 mg/kg de THME. A segurança da dose de 2.000 mg/kg foi posteriormente confirmada em outros 3 animais, como recomendado nas diretrizes da OCDE. Imediatamente após a administração, todos os animais foram observados por um total de 14 dias com base em critérios estabelecidos, com atenção especial durante as primeiras 4 h; sinais clínicos ou mortalidade foram observados. No 15º dia, todos os animais foram eutanizados por deslocamento cervical, seguido de necropsia e observação macroscópica dos órgãos .

Teste de contorção

O teste de contorção foi realizado como descrito por Koster et al. com poucas modificações . Os ratos machos foram divididos em 5 grupos de 8 ratos cada. Os animais foram tratados oralmente com indometacina (20 mg/kg), água destilada (10 mL/kg) e THME (150, 300, e 500 mg/kg). A indução do erro foi feita por injeção intraperitoneal de solução de ácido acético 0,8% (0,01 mL/g de peso corporal) 1 h após o tratamento. As contusões (constrições abdominais e alongamento dos membros posteriores) foram contadas durante 15 min após a injeção da solução de ácido acético. A percentagem de actividade analgésica foi calculada da seguinte forma:

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Teste de Formalina

Teste de Formalina foi feito como descrito por Santos e Calixto . O comportamento da dor induzida pela formalina foi bifásico; a fase aguda inicial (dor neurogênica) durou 0-5 min e foi seguida por um período de quiescência relativamente curto, após o qual veio uma resposta tônica prolongada (dor inflamatória) que durou 15-30 min. Os ratos machos foram divididos em 5 grupos de 8 ratos cada. Os animais foram tratados oralmente com diclofenaco (10 mg/kg), água destilada (10 mL/kg), e THME (150, 300, e 500 mg/kg). Após 30 min, os animais foram injetados com 20 μL de uma solução de formalina a 2,5% (37% formaldeído) na superfície plantar da pata traseira direita. O índice de nocicepção, ou seja, o tempo total gasto por cada animal a lamber ou morder a pata injetada, foi registrado por 30 min.

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Tail Flick Test

O teste de flick flick da cauda foi realizado de acordo com D’Amour e Smith . Os ratos machos foram divididos em 5 grupos de 8 ratos cada. Um a 2 cm da cauda do rato foram imersos em água quente mantida constante a 55 ± 0,5°C. A latência entre a submersão da cauda e deflection da cauda foi registrada. Ratos que mostraram um período de latência entre 1,5 e 3,5 s foram selecionados para este estudo 24 h antes do experimento e a latência do pré-tratamento foi registrada. Os animais foram tratados oralmente com indometacina (20 mg/kg), água destilada (10 mL/kg) e THME (150, 300, e 500 mg/kg). Sessenta minutos após a administração oral, o tempo de reação foi novamente registrado. Foi usado um tempo de corte de 10 s para evitar danos ao tecido caudal em ratos. A porcentagem de atividade analgésica foi calculada da seguinte forma:

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Teste da placa quente

O teste da placa quente foi realizado como descrito por Asongalem et al. . Os ratos fêmeas foram divididos em 5 grupos de 8 ratos cada. O dispositivo consistiu de um banho de água no qual foi colocado um cilindro metálico (diâmetro 20 cm e altura 10 cm). A temperatura do cilindro foi fixada em 55 ± 0,5°C. Os camundongos que apresentaram lambida da mandíbula, retirada da(s) pata(s), ou uma resposta de salto dentro de 15 s na placa quente foram selecionados para este estudo 24 h antes da experiência, e a latência do pré-tratamento foi registrada. Os animais foram tratados oralmente com indometacina (20 mg/kg), água destilada (10 mL/kg), e THME (150, 300, e 500 mg/kg). Sessenta minutos após a administração oral, o tempo de reação foi novamente registrado. Foi usado um tempo de corte de 15 s para evitar danos à pata. A atividade analgésica percentual foi calculada usando a mesma fórmula do teste de flick test.

Análise estatística

Análise estatística foi realizada usando o pacote de software estatístico SPSS, versão 21.0 para Windows (IBM Corp., Armonk, NY, EUA). Os dados são expressos como média ± SEM. A ANOVA unidirecional seguida pelo teste pós-hoc de Dunnett foi utilizada para determinar as diferenças significativas entre os grupos controle e tratamento. p < 0,05 foi considerada estatisticamente significativa.

Resultados

Estudo de toxicidade oral aguda

Um estudo de toxicidade oral aguda mostrou que THME em até 2.000 mg/kg de peso corporal não produziu mortalidade ou sinais de toxicidade comportamental ou neurológica nos animais após 14 dias de observação. Foi observado um ganho de peso corporal normal e não houve diferença nos pesos dos órgãos dos ratos controle e tratados (Tabela 1).

Quadro 1

Efeito da administração oral de THME em vários parâmetros avaliados no estudo de toxicidade oral aguda

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Teste de contenção

A administração oral de THME a 150, 300 e 500 mg/kg e indometacina (20 mg/kg) causou uma significativa (F = 168.63, p < 0,001) diminuição no número de episódios de contorção induzidos pelo ácido acético de forma dose-dependente em relação ao grupo controle (Fig. 1). A inibição percentual calculada das constrições da indometacina foi de 80%, para THME a 150 mg/kg foi de 53%, para THME a 300 mg/kg foi de 67%, e para THME a 500 mg/kg foi de 87%.

Fig. 1

Efeito da administração oral do extrato de metanol de caules de Tabebuia hypoleuca (THME) (150, 300 e 500 mg/kg) e indometacina (20 mg/kg) no teste de contorção. Os resultados são apresentados como média ± SEM do número de contorções (n = 8). *** p < 0,001 vs. o grupo controle (ANOVA de 1 via seguida do teste Dunnett).

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Teste de Formalina

Neste modelo, o tempo de lambedura para THME (300 e 500 mg/kg, p.o.) e diclofenaco de sódio (10 mg/kg, p.o.) foi significantly (F = 43,86, p < 0,001) menor que o do grupo controle (Fig. 2a). Na primeira fase (0-5 min), o tempo de lambida para THME nas doses de 300 e 500 mg/kg, p.o., e diclofenaco de sódio (10 mg/kg, p.o.) foi significativamente menor (F = 50,08, p < 0,001) do que no grupo controle, com 82% (diclofenaco de sódio), 69% (THME a 300 mg/kg), e 86% (THME a 500 mg/kg) de inibição. THME na dose de 150 mg/kg, p.o., não apresentou efeito analgésico significant (Fig. 2b). Na segunda fase (15-30 min), THME mostrou um efeito antinociceptivo significativo (F = 26,67, p < 0,001) somente com uma dose de 500 mg/kg, p.o. Além disso, o tempo de lambida do grupo controle positivo tratado com diclofenaco de sódio (10 mg/kg, p.o.) foi significantly menor (p < 0,001) comparado ao grupo controle, com 91% (diclofenaco de sódio) e 79% (THME 500 mg/kg) de inibição. THME nas doses de 150 e 300 mg/kg, p.o., não apresentou efeito analgésico significant nesta fase (Fig. 2b).

Fig. 2

a Efeito da administração oral de extrato de metanol de hastes de Tabebuia hypoleuca (THME) (150, 300 e 500 mg/kg) e diclofenaco (10 mg/kg) no teste de formalina. b Tempo de lambedura durante as fases 1 e 2. Os resultados são apresentados como média ± SEM do tempo de lambedura (n = 8). *** p < 0,001 vs. o grupo controle (ANOVA de 1 via seguida do teste Dunnett).

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Tail Flick Test

A administração oral de 300 e 500 mg/kg THME e 20 mg/kg indometacina causou um significativo (F = 13.63, p < 0,002 ; F = 5,49, p < 0,034 ; e F = 26,86, p < 0,001 ) aumento na resposta do tempo de latência em relação à latência do pré-tratamento (indometacina, 13%; THME a 300 mg/kg), 7%; e THME a 500 mg/kg, 16% de inibição). THME na dose de 150 mg/kg, p.o., não induziu um efeito analgésico significant (Fig. 3).

Fig. 3

Efeito da administração oral de extrato de metanol de caules de Tabebuia hypoleuca (THME-150, THME-300, e THME-500, ou seja 150, 300 e 500 mg/kg, respectivamente) e indometacina (20 mg/kg; indometacina-20) no teste de flick flick tail. Os resultados são apresentados como média ± SEM do período de latência (n = 8). * p < 0,05, ** p < 0,01, e *** p < 0,001 vs. o período de latência do pré-tratamento (ANOVA de 1 via seguida do teste Dunnett).

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Teste da placa quente

Oral administração de 300 e 500 mg/kg THME significantly (F = 14,24, p < 0,002 ; F = 25,32, p < 0,001 ) aumentou a resposta do tempo de latência em comparação com a latência do pré-tratamento. O limiar de dor também foi significantly (F = 6,76, p < 0,021) reduzido no grupo controle positivo tratado com indometacina (20 mg/kg) em comparação com a latência do pré-tratamento. A inibição foi para 51% para indometacina, 51% para THME a 300 mg/kg, e 61% para THME a 500 mg/kg. As respostas nociceptivas não foram significantly afetadas pelo THME a 150 mg/kg (Fig. 4).

Fig. 4

Efeito da administração oral de extrato de metanol de caules de Tabebuia hypoleuca (THME-150, THME-300, e THME-500, ou seja, 150, 300 e 500 mg/kg, respectivamente) e indometacina (20 mg/kg; indometacina-20) no teste da placa quente. Os resultados são apresentados como média ± SEM do período de latência (n = 8). * p < 0,05, ** p < 0,01, e *** p < 0,001 vs. o período de latência do pré-tratamento (ANOVA de 1 via seguida do teste Dunnett).

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Discussão

O presente estudo mostrou que THME até 2.000 mg/kg de peso corporal (estudo de toxicidade oral aguda) não teve nenhum efeito tóxico. Além disso, a administração oral de THME em ratos causou efeitos antinociceptivos contra os químicos (contorção e formalina) e estímulos térmicos (batida da cauda e placa quente) de nocicepção.

O teste de contorção descreve um modelo típico de dor inflamatória. O ácido acético é um indutor das contrações abdominais e da torção dos músculos abdominais, aumentando o nível de agentes pró-inflamatórios no líquido dos tecidos periféricos. Neste teste, o número de contusões em ratos tratados com THME foi menor que nos controles, indicando inibição da nocicepção visceral induzida pelo ácido acético. Este achado confirmou o relatório anterior que a THME mostrou atividade anti-inflamatória em 2 modelos de inflamação aguda em camundongos, portanto o efeito antinociceptivo visto poderia ter sido devido em parte à inibição da liberação de mediadores inflamatórios ou bloqueio da atividade da ciclo-oxigenase periférica. É provável que a dor associada a este ensaio possa ser gerada indiretamente através da estimulação dos neurônios nociceptivos periféricos por mediadores endógenos como serotonina, histamina, bradicinina e prostaglandinas. Entretanto, este método químico tem boa sensibilidade, mas pouca especificidade, permitindo uma má interpretação dos resultados, pois este é um estímulo inespecífico para a nocicepção, sensível a drogas com diferentes mecanismos. Este problema pode ser evitado pela complementação com outros modelos de nocicepção .

O teste de formalina é considerado um modelo de dor persistente produzida em 2 fases. A primeira fase (0-5 min) é caracterizada por dor neurogênica e a segunda (15-30 min) por dor inflamatória . Neste teste, o tempo de lambida para THME nas doses de 300 e 500 mg/kg foi significativamente menor do que no grupo controle na primeira fase, enquanto na segunda THME mostrou um efeito antinociceptivo apenas na dose de 500 mg/kg. O efeito antinociceptivo na segunda fase está relacionado a estudos anteriores nos quais a THME mostrou atividade anti-inflamatória apenas na dose de 500 mg/kg. A dor na fase inicial foi predominantemente causada pela ativação das fibras C, enquanto na fase tardia uma combinação de reação inflamatória no tecido periférico e alterações funcionais no corno dorsal da medula espinhal foram envolvidas. As drogas de ação central inibem ambas as fases da dor, enquanto as drogas de ação periférica inibem principalmente a segunda fase . Estes resultados sugerem que a atividade antinociceptiva da THME no teste da formalina poderia ser atribuída à ação de mediadores neurogênicos e antiinflamatórios.

No teste de flick test da cauda, a estimulação térmica ativou os nociceptores periféricos, levando à remoção reflexiva da cauda. Um aumento no tempo de reação é geralmente considerado como um parâmetro importante para avaliar a atividade antinociceptiva central, como relatado anteriormente . O achado do flick da cauda pode ser devido a um arco reflex na medula espinhal que foi modulado através de um mecanismo de via descendente . O efeito antinociceptivo observado de THME (300 e 500 mg/kg, p.o.) no teste de flick test da cauda confirmou sua atividade central. No teste da placa quente, um reflexo predominantemente supraspinal revelou um efeito antinociceptivo de ação central da THME. A placa, aquecida a uma temperatura constante, produziu 2 componentes comportamentais, ou seja, lamber e saltar as patas, medidos pelos tempos de reação, que poderiam ser devidos a respostas supraspinalmente integradas . Estes resultados revelam que a THME (300 e 500 mg/kg, p.o.) induziu efeitos antinociceptivos centrais porque aumentou significativamente o tempo de latência neste modelo, confirmando assim a sua actividade central.

Estudos fitoquímicoseverais revelaram que extratos de espécies de Tabebuia contêm uma grande diversidade de metabólitos secundários como taninos, flavonóides, quinonas, alcalóides, naftoquinonas e iridóides . Em relação ao THME, uma análise fitoquímica preliminar revelou a presença de taninos, alcalóides e compostos fenólicos que demonstraram ter várias ações biológicas, incluindo atividades antinociceptivas e antiinflamatórias, e, portanto, os efeitos antinociceptivos observados com THME poderiam ser atribuíveis à presença desses compostos. Entretanto, investigações adicionais são necessárias para identificar os componentes bioativos e determinar o mecanismo de ação pelo qual esses compostos exercem suas propriedades antinociceptivas.

Conclusões

Este estudo demonstrou a atividade antinociceptiva do extrato de metanol de hastes de T. hypoleuca utilizando diversos modelos (químico e térmico) de nocicepção em camundongos, indicando assim que esta espécie tem efeitos antinociceptivos mediados centralmente e perifericamente.

Avalores

Os autores agradecem o apoio técnico oferecido por Rafael Lorenzo e Damileysi Castro da Divisão de Desenvolvimento Biofarmacêutico, CENSA. Os autores também gostariam de agradecer ao Dr. Eduardo Sistachs pela sua assistência na revisão da linguagem.

Declaração de Divulgação

Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.

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Contactos do Autor

Ada I. Regalado

Grupo de Química, Farmacologia e Toxicologia

Centro Nacional de Saúde Animal e Vegetal, Autopista Nacional, Apartado 10

32700 San José de las Lajas, Mayabeque (Cuba)

E-Mail [email protected]

Artigo / Detalhes da Publicação

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Abstract of Original Paper

Recebido: 20 de Setembro, 2016
Aceito: 06 de junho de 2017
Publicado online: 07 de junho de 2017
Data de lançamento: Agosto de 2017

Número de Páginas impressas: 7
Número de Figuras: 4
Número de Tabelas: 1

ISSN: 1011-7571 (Impressão)
eISSN: 1423-0151 (Online)

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