Atorvastatina Usos, interações e efeitos colaterais

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• Para que é usada Atorvastatina?
• Como funciona Atorvastatina?
• Farmacocinética e Farmacodinâmica da Atorvastatina
• Drogas que interagem com Atorvastatina
• Sumo de toranja e Atorvastatina
• Efeitos colaterais comuns da Atorvastatina

Medicação atorvastatina estatina prescrita para reduzir o colesterol. Crédito de Imagem: riccar /

Para que é utilizada a atorvastatina?

Atorvastatina pertence a uma classe de medicamentos denominada “estatinas”, que são inibidores competitivos da 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme (HMG-CoA) redutase – uma enzima envolvida na produção de colesterol.

Atorvastatina é utilizada para reduzir os níveis de colesterol total no sangue, lipoproteína de baixa densidade (LD, Apoproteína (Apo)-B, e triglicéridos. LDL também é referido como colesterol “mau” e Apo B é um marcador de risco cardiovascular.

Atorvastatina também aumenta os níveis de colesterol HDL (colesterol bom) e ajuda a prevenir doenças cardiovasculares. Também é aprovado para a disbetalipoproteinemia – uma condição hereditária rara associada a níveis elevados de colesterol e triglicéridos.

Fluxo sanguíneo normal. A acumulação de colesterol nos vasos sanguíneos. Placa aterosclerótica. Vector 3d illustration – Illustration Credit: Studiovin /

Como funciona a Atorvastatina?

HMG-CoA reductase é uma enzima-chave envolvida na produção de colesterol. A enzima converte a 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A em mevalonato, um precursor do colesterol no fígado.

Atorvastatina inibe a HMG-CoA reductase de realizar esta conversão e, portanto, perturba a síntese do colesterol no organismo. Também aumenta o número de receptores de LDL na célula; o que leva a uma maior absorção de LDL pelas células, e diminui os níveis plasmáticos de LDL. A atorvastatina tem uma forma complementar ao sítio ativo da HMG-CoA redutase e também forma ligações específicas de hidrogênio dentro do sítio ativo.

HDL colesterol e LDL colesterol na artéria. Image Credit: Ching Design /

Farmacocinética e Farmacodinâmica da Atorvastatina

Todos os fármacos pertencentes à classe das estatinas partilham um mecanismo de acção comum; contudo, diferem em termos das suas estruturas, perfis farmacocinéticos e eficácia. A estrutura química do fármaco decide a sua solubilidade em água, o que acaba por influenciar as propriedades farmacocinéticas – absorção, distribuição, metabolismo e excreção.

Farmacocinética

Absorção: A atorvastatina é rapidamente absorvida após a administração oral. As concentrações plasmáticas máximas ocorrem dentro de 1 a 2 horas e a extensão da absorção aumenta com o aumento da dose. As concentrações plasmáticas de atorvastatina também dependem da população que está sendo tratada. Maiores concentrações do medicamento são encontradas em adultos idosos (65 anos de idade ou mais), mulheres e pacientes com doença hepática alcoólica crônica.

Atorvastatina sofre metabolismo na mucosa gastrointestinal e no fígado antes de atingir a circulação sistêmica. Este fenômeno é denominado metabolismo de primeira passagem.

Atorvastatina diminui a taxa de absorção de drogas; entretanto, não interfere muito na extensão da absorção de drogas. Alterações na taxa de absorção de atorvastatina não devem ter um efeito clinicamente significativo; assim, a atorvastatina pode ser tomada com ou sem alimentos.

Distribuição: A atorvastatina tem um volume de distribuição de aproximadamente 381 litros e o medicamento está =98% ligado a proteínas plasmáticas.

Metabolismo: O ácido atorvastatina é extensivamente metabolizado em seus derivados ativos no intestino e fígado por reações químicas como oxidação, lactonização e glucuronidação. Estes derivados activos são responsáveis por quase 70% da actividade inibitória da HMG-CoA redutase.

Excreção: Atorvastatina e seus metabólitos são eliminados pela secreção biliar. Menos de 2% da droga é passada na urina. A meia-vida de eliminação de uma droga é definida como o tempo necessário para que a concentração da droga no organismo seja reduzida à metade. A semi-vida de eliminação da atorvastatina é de aproximadamente 14 horas, mas a semi-vida de atividade inibitória da HMG-CoA redutase é de 20 a 30 horas devido à contribuição dos metabólitos ativos da atorvastatina.

Farmacodinâmica

Atorvastatina e seus metabólitos ativos são todos farmacologicamente ativos. O fígado é o principal órgão de acção, sendo o principal local de síntese do colesterol e de eliminação do LDL. A extensão da redução do LDL depende da dose do medicamento e não da concentração plasmática do mesmo. Portanto, o regime de dosagem individual deve ser baseado na resposta terapêutica.

Medicamentos que interagem com atorvastatina

As seguintes são algumas interações medicamentosas importantes da atorvastatina:

Citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) Inibidores

Atorvastatina é metabolizada pelo citocromo P450 3A4; portanto, o uso concomitante de drogas que inibem o CYP 3A4 pode resultar em aumento das concentrações de atorvastatina no sangue. Deve-se ter cuidado ao co-administrar atorvastatina com claritromicina, inibidores da protease e itraconazol, que são drogas que possuem forte ação inibitória do CYP 3A4.

Citocromo P450 3A4 Indutores

Efavirenz e rifampicina são drogas com atividade indutora do citocromo P450 3A4; assim, a administração concomitante de atorvastatina com estas drogas pode levar ao aumento do metabolismo da atorvastatina e à redução das concentrações plasmáticas de atorvastatina.

Poliptídeo Transportador de Aniões Orgânicos 1B1 (OATP1B1) Inibidores

OATP1B1 é um transportador de absorção, responsável pela absorção hepática de fármacos do sangue.

Atorvastatina e os seus metabolitos são substratos do transportador OATP1B1. Drogas como a ciclosporina são inibidores da OATP1B1 e causam inibição da captação hepática de atorvastatina. Isto acaba por levar a uma maior biodisponibilidade da atorvastatina que resulta em níveis mais elevados do fármaco no organismo. Isto, por sua vez, leva a um aumento do risco de toxicidade da atorvastatina relacionada com os músculos, conhecida como miopatias. Assim, a co-administração de atorvastatina com ciclosporina deve ser estritamente evitada.

Gemfibrozil

Gemfibrozil é uma droga modificadora de lipídios que pertence à classe dos fibrados. A co-administração de atorvastatina com gemfibrozil leva à diminuição do metabolismo da atorvastatina. Isto leva a um aumento da concentração de atorvastatina e um maior risco de miopatias.

Niacina

O uso de atorvastatina com altas doses de niacina aumenta o risco de rabdomiólise – uma condição grave caracterizada pela quebra do tecido muscular esquelético.

Digoxina

A administração de atorvastatina e digoxina leva a um aumento da concentração de digoxina no sangue. Embora o mecanismo exato responsável por este efeito não seja conhecido, um estudo de Boyd RA et al., descobriu que a atorvastatina inibe a secreção de digoxina na luz intestinal. Pacientes tomando digoxina devem ser monitorados regularmente quando a terapia com atorvastatina é iniciada.

Colchicina

A co-administração de atorvastatina com colchicina pode levar ao aumento da biodisponibilidade da atorvastatina, predispondo à ocorrência de miotoxicidade, como a rabdomiólise. A atorvastatina é um substrato de P-glycoprotein, e a colchicina é um inibidor de P-glycoprotein; a combinação das duas modifica a farmacocinética do fármaco, aumentando a biodisponibilidade e a captação de órgãos da atorvastatina.

Concepcionais orais

Atorvastatina pode aumentar as concentrações sanguíneas de contraceptivos orais como noretindrona e etinilestradiol.

Sumo de toranja e atorvastatina

Consumir toranja ou suco de toranja pode aumentar as concentrações plasmáticas de atorvastatina, o que, por sua vez, aumenta o potencial de reações adversas. Isto acontece porque a toranja contém furanocumarinas que inibem o CYP 3A4 – a enzima responsável pelo metabolismo da atorvastatina. O efeito é proeminente quando o suco é consumido em excesso de 1,2 litros por dia.

Efeitos colaterais comuns da atorvastatina

Miopatias

Miopatias têm sido relatadas frequentemente em pacientes que tomam atorvastatina. As miopatias são um grupo de condições que afetam o músculo esquelético, e são caracterizadas por dor muscular, maciez muscular ou fraqueza muscular. Níveis elevados de creatina fosfoquinase são um sinal proeminente de miopatias.

Rabdomyolysis, uma síndrome que ameaça a vida, pode ocorrer em casos graves de miopatia. A rabdomiólise é uma condição complexa causada pela quebra das fibras musculares esqueléticas e o vazamento dessas proteínas para a circulação, o que pode perturbar a função renal normal, entre outros efeitos.

Um fator comum que predispõe ao desenvolvimento de miopatia e rabdomiólise é a combinação de atorvastatina com medicamentos que aumentam a concentração plasmática de atorvastatina. Idade avançada (> 65), hipotiroidismo descontrolado e doença renal são alguns outros fatores de risco para o desenvolvimento de miopatias.

Estratégias úteis para o manejo de miopatias incluem redução da dose, interrupção temporária da terapia ou mudança para outra estatina.

Anormalidades das enzimas hepáticas

Atorvastatina também pode causar alterações nas enzimas hepáticas. Os testes de enzimas hepáticas devem ser realizados antes de iniciar a terapia; os níveis de enzimas também devem ser monitorizados regularmente durante o curso da terapia. Se se verificar que as transaminases séricas são mais de três vezes o limite superior do normal, a dose de atorvastatina deve ser reduzida ou o fármaco deve ser descontinuado. Cansaço, perda de apetite, urina escura, descoloração amarela da pele e dor abdominal são alguns sintomas comuns de desarranjo hepático

Doração conjunta, dor nas extremidades, problemas digestivos, frio, insónia e infecções do tracto urinário são alguns outros efeitos adversos frequentes observados em doentes que tomam atorvastatina.

Devido à sua propensão para causar efeitos adversos graves, a atorvastatina está contra-indicada em indivíduos com doença hepática activa, hipersensibilidade à atorvastatina ou qualquer dos seus componentes, mulheres grávidas e mães lactantes.

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