Auryxia

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

Hiperfosfatemia na Doença Renal Crônica em Diálise

Ferric ferro liga o fosfato alimentar no trato GI e precipita como fosfato férrico. Este composto é insolúvel e é excretado nas fezes. Ao ligar o fosfato no trato GI e diminuir a absorção, o citrato férrico diminui a concentração de fosfato no soro.

Anemia por deficiência de ferro na doença renal crônica não em diálise

Ferric iron is reduced from theferric to the ferus form by ferric reductase in the GI tract. Após o transporte pelos enterócitos no sangue, o ferro férrico oxidado circula ligado à transferrina da proteína plasmática e pode ser incorporado à hemoglobina.

Farmacodinâmica

Hiperfosfatemia na doença renal crônica em diálise

Auryxia reduz os níveis séricos de fósforo e também demonstrou aumentar os parâmetros séricos de ferro, incluindo ferritina, ferro e TSAT. Em pacientes em diálise tratados com Auryxia para hiperfosfatemia em um estudo de 52 semanas no qual o ferro intravenoso também poderia ser administrado, os níveis médios (DP) de ferritina subiram de 593 (293) ng/mL para 895 (482)ng/mL, os níveis médios (DP) de TSAT subiram de 31% (11) para 39% (17) e os níveis médios (DP) de ferro subiram de 73 (29) mcg/dL para 88 (42) mcg/dL. Em contraste, pacientes internados tratados com controle ativo, esses parâmetros permaneceram relativamente constantes .

Anemia por deficiência de íons na doença renal crônica não dialítica

Auryxia pode aumentar os níveis de hemoglobina e também tem sido mostrada para reduzir os níveis de fósforo sérico. Em pacientes com doença renal crônica não tratados com diálise por anemia por deficiência de ferro em um estudo controlado por placebo de 16 semanas, os níveis médios de fósforo (DP) diminuíram de 4,23(0,91) mg/dL na linha de base para 3,72 (0,60) mg/dL. Em comparação, em pacientes tratados com placebo-controle, os níveis médios de fósforo (DP) diminuíram de 4,12(0,68) mg/dL na linha de base para 3,87 (0,68) mg/dL.

Farmacocinética

Absorção e Distribuição

Farmacocinética formal não foi realizada com Auryxia. O exame dos parâmetros do ferro sérico mostrou que há absorção sistêmica de ferro da Auryxia .

Estudos de Interação Droga

In vitro

Das drogas rastreadas para interação com ferricitrato in vitro, apenas a doxiciclina mostrou o potencial de interação com pelo menos 70% de diminuição na sua concentração. Esta interação pode ser evitada ao espaçar a administração de doxiciclina e citrato férrico.

In vivo

Estudos de interação medicamentosa (N=26-60/estudo) foram conduzidos para estabelecer os efeitos da Auryxia (administrada como 3 x 2 g/dia com refeições) na disposição de clopidogrel concomitantemente administrado oralmente, ciprofloxacina, digoxina, diltiazem, glimepiride e losartan em sujeitos saudáveis. Com exceção da ciprofloxacina, a auryxia não alterou a exposição sistêmica dos fármacos testados, medida pela área sob a curva (AUC) e Cmax dos fármacos testados, quando ambos co-administrados com a auryxia, 2 horas depois. Auryxia diminuiu em aproximadamente 45% a biodisponibilidade relativa da ciprofloxacina administrada de forma concomitante. No entanto, não houve interação quando a auryxia e a ciprofloxacina foram administradas com 2 horas de intervalo, pelo que a ciprofloxacina deve ser administrada pelo menos 2 horas antes ou depois da dosagem da auryxia.

Estudos Clínicos

Hiperfosfatemia na Doença Renal Crônica em Diálise

A capacidade da Auryxia de baixar o fósforo sérico em pacientes internados com CKD em diálise foi demonstrada em ensaios clínicos randomizados:um ensaio de 56 semanas, segurança e eficácia, constituído por uma fase controlada por 52 semanas e um período de abstinência aleatório, controlado por placebo, de 4 semanas, e um ensaio aberto de 4 semanas com diferentes doses fixas de Auryxia.Ambos os ensaios excluíram sujeitos que tinham uma necessidade absoluta de medicamentos contendo alumínio com refeições.

Estudo KRX-0502-304 (NCT 01191255)

Estudo KRX-0502-304 foi um ensaio de longa duração, aleatório, controlado, de segurança e eficácia. Após o período de 2 semanas de washout durante o qual os ligantes fosfatados foram mantidos, pacientes com uma média de fósforo sérico de 7,5mg/dL durante o washout foram randomizados 2:1 para Auryxia (N=292) ou controle ativo (acetato de cálcio e/ou carbonato de sevelamer; N=149). A maioria (>96%) dos sujeitos estava em hemodiálise. A dose inicial de Auryxia foi de 6 comprimidos/dia, divididos com as refeições. A dose inicial de controle ativo foi a dose inicial do paciente até o período de washout. A dose de ligante fosfato foi aumentada ordecreased conforme necessário para manter os níveis séricos de fósforo entre 3,5 e 5,5mg/dL, a um máximo de 12 comprimidos/dia.

Como mostrado na figura abaixo, o nível sérico de fósforo foi reduzido após o início da terapia. O efeito de redução do fósforo foi mantido ao longo de 52 semanas de tratamento.

Figura 1: Controle do fósforo sérico durante 52 semanas

Completando a fase de 52 semanas controlada ativamente, os pacientes tratados com auryxia foram elegíveis para entrar em uma fase de retirada aleatória controlada por placebo durante 4 semanas, na qual os pacientes foram re-randomizados em uma 1:1 para receber auryxia (N=96) ou placebo(N=96). Durante o período controlado por placebo, a concentração sérica de fósforo aumentou em 2,2 mg/dL no placebo em relação aos pacientes que permaneceram emuryxia.

Tabela 3: Efeito da Euróxia sobre a concentração sérica de fósforo duringrandizado

Ponto final primário (semana 56)	Auryxia	Placebo	Diferença de tratamento (95% CI)	p-valor
Fósforo de soro (mg/dL)
Base do eixo (semana 52)	5.12	5.44
Mudança da linha de base (Semana 56)	-0.24	1.79	-2.18 (-2.59, -1.77)	<0.0001a
a A diferença média do tratamento LS e p-valor para a alteração da média foram criados através de um modelo ANCOVA com o tratamento como efeito fixo e a linha de base da Semana-52 (fósforo) como tecovariada. As diferenças entre tratamentos foram calculadas como a média LS (Auryxia)- média LS (placebo ou controle ativo).

Nota: Análises utilizando ANCOVA com a última observação transportada. ANCOVA=análise de covariância;CI=intervalo de confiança.

Estudo KRX-0502-305 (NCT 01074125)

Seguir um intervalo de 1 a 2 semanas de todos os agentes ligantes de fosfato, 154 pacientes com hiperfosfatemia (fósforo médio de 7.5 mg/dL) e CKD em diálise foram randomizados numa razão de 1:1:1 para 1, 6, ou 8 comprimidos/dia de Auryxia durante 4 semanas. Auryxia foi administrada com refeições; sujeitos que receberam 1 comprimido/dia foram instruídos a tomá-lo com sua maior refeição do dia, e sujeitos em 6 ou 8 comprimidos/dia tomaram doses divididas em qualquer distribuição com refeições. As diminuições dose-dependentes do fósforo insérico foram observadas até o 7º dia e permaneceram relativamente estáveis para a duração do tratamento. As reduções demonstradas da linha de base para a semana 4 foram significativamente maiores com 6 e 8 comprimidos/dia do que com 1 comprimido/dia (p<0,0001). A redução média do fósforo sérico na semana 4 foi de 0,1 mg/dL com 1 comprimido/dia, 1,9 mg/dL com 6 comprimidos/dia e 2,1 mg/dL com 8 comprimidos/dia.

Anemia por deficiência de ferro na doença renal crônica não em diálise

Estudo KRX-0502-306 (NCT 02268994)

A eficácia dauryxia no tratamento da anemia por deficiência de ferro em pacientes adultos com DRC não em diálise foi demonstrada em um estudo de 24 semanas que consistiu em 16 semanas, período de eficácia randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, seguido por um período de 8 semanas de extensão de safetyextension com selo aberto, no qual todos os pacientes que permaneceram no estudo, incluindo o grupo placebo, receberam Auryxia. Pacientes com eGFR <60 mL/min/1,73m², que eram intolerantes ou tinham uma resposta terapêutica inadequada aos ironsuplementos orais, com Hgb ≥ 9,0 g/dL e ≤ 11,5 g/dL, soro ferritin≤ 200 ng/mL e TSAT ≤ 25% foram matriculados. Os pacientes foram tratados aleatoriamente com Auryxia (n=117) ou placebo (n= 117). A dosagem com Auryxia ou placebo foi iniciada em 3 comprimidos/dia com as refeições. A titulação da dose couldoccur nas semanas 4, 8 e 12 durante o Período Randomizado e nas semanas 18 e 20 durante o Período de Extensão de Segurança baseado na resposta de Hgb. O uso de ferro ortopédico, eritropoiese estimulantes (ESAs) não foi permitido em nenhum momento durante o estudo.

A idade média dos pacientes foi de 65 anos (variação de 26 a 93); 63% eram do sexo feminino, 69% caucasianos, 30% afro-americanos e <2% eram de outras raças.

A principal diferença de eficácia foi a proporção de indivíduos que conseguiram um aumento na Hgb of≥ 1,0 g/dL em qualquer momento entre a linha de base e o final do Período Aleatório de 16 semanas.

Tabela 4: Eficácia da Euróxia na Anemia Crônica por Deficiência de Ferro (Não em Diálise)

	Auryxia (N=117)	Placebo (N=115)	p-valor
Proporção de pacientes alcançando um aumento na hemoglobina de > 1.0 g/dL a qualquer momento durante o período aleatório de 16 semanas	52%	19%	<0,001

No período aleatório de 16 semanas 49% dos sujeitos no braço da Auryxia e 15% dos sujeitos no placeboarm (p <0.001) teve uma variação média na hemoglobina em relação à linha de base ≥ 0,75g/dL durante qualquer período de 4 semanas, desde que tenha ocorrido um aumento de pelo menos 1,0 g/dLhad durante esse período de 4 semanas. Aumentos na hemoglobina média (0,75 ± 0,09g/dL), ferritina sérica (163 ± 9 ng/mL) e saturação da transferrina (18 ± 1%) foram observados a partir da linha de base durante o período aleatório de 16 semanas no braço da Auryxia.