Avaliações Actigráficas dos ciclos circadianos sono-vigília nos Estados Vegetativo e Minimamente Consciente

Na base de abertura e fechamento periódico dos olhos, os pacientes nos Estados VS e MCS são considerados como tendo ritmos circadianos sono-vigília preservados. Entretanto, por meio de uma medida indireta de ritmicidade sono-vigília – actigrafia de pulso – temos mostrado que uma proporção significativa desses pacientes não apresenta ritmos circadianos sono-vigília estatisticamente confiáveis. A variabilidade observada entre os pacientes é consistente com estudos anteriores menores de rítmica circadiana em VS e MCS (ver Background), e é a primeira evidência de um estudo em larga escala de ciclismo sono-vigília utilizando o método barato e não-invasivo da actigrafia do punho.

Embora não tenha havido diferença significativa na proporção de pacientes que apresentaram ritmos sono-vigília significativos entre os pacientes de SV e MCS, o goodness-of-fit dos ritmos circadianos nos dados dos pacientes de MCS foi significativamente maior do que o dos pacientes de SV (ver Figura 1). Este resultado indica que os ciclos circadianos de sono-vigília dos pacientes com SM foram significativamente mais confiáveis estatisticamente do que os dos pacientes com SM. Importante, isto permaneceu verdadeiro quando se leva em consideração a morfologia do ritmo (ou seja, seu mesor e amplitude), indicando que o efeito do diagnóstico na confiabilidade estatística dos ritmos circadianos não é impulsionado por simples diferenças na quantidade que um paciente se move, mas reflete diferenças na ritmicidade circadiana com a qual este movimento ocorre.

Um relógio biológico mestre nos núcleos supraquiasmáticos hipotalâmicos (SCN) é considerado para manter o tempo dos ritmos circadianos. O SCN, por sua vez, modula a atividade do sistema de ativação reticular ascendente (ARAS) – um circuito de núcleos subcorticais responsável por promover a vigília (ver para uma revisão). Uma região do ARAS – o tálamo central – é conhecida por ser crucial para a regulação da excitação e tem sido ligada aos distúrbios de consciência exibidos pelos pacientes com SRA e MCS. Na verdade, a extensão da atrofia nessa região do tálamo tem sido associada ao grau de incapacidade exibido por esses pacientes. Mais amplamente, maior atrofia talâmica tem sido observada em pacientes com SM em relação aos pacientes com SM usando imagens tensoriais de difusão in vivo (DTI). Os ritmos circadianos mais fracos de sono-despertar observados nos pacientes com SM no presente estudo são, portanto, inteiramente consistentes com esses padrões diferenciais de dano ao tálamo.

Etiologia também demonstrou ter um pequeno efeito sobre a quantidade de movimentos dos pacientes durante os períodos de atividade (amplitude) e a confiabilidade estatística do ritmo circadiano (goodness-of-fit). Da mesma forma, Bekinschtein et al. observaram ritmos de temperatura circadianos confiáveis apenas em pacientes com TCE VS, mas não em pacientes sem TCE, enquanto De Weer et al. detectaram alterações na atividade sono-vigília apenas em pacientes com TCE MCS. A neuropatologia primária associada ao TCE é a lesão axonal difusa com relativa preservação do córtex, enquanto a não-TBI envolve danos mais disseminados no córtex e nos gânglios basais. O maior comprometimento dos ritmos circadianos em pacientes não-TCE em relação aos pacientes com TCE aqui relatados é, portanto, consistente com os padrões gerais de neuropatologia associados às duas etiologias. De fato, modelos de lesões cerebrais hipóxicas em camundongos têm demonstrado resultar em comprometimento do ciclo sono-vigília .

Relações significativas também foram observadas entre os perfis comportamentais dos pacientes – conforme indexados por suas subescalas SRC-R – e aspectos de seus ritmos circadianos. Foi encontrada uma relação positiva significativa entre a subescala motora e o meso e amplitude do ritmo. A subescala motora do SRC-R é pontuada desde o tom motor flácido no seu ponto mais baixo, até a manipulação de objetos e respostas motoras automáticas no seu ponto mais alto (antes do surgimento do MCS). Como os movimentos do pulso foram usados para medir indiretamente os ritmos circadianos, não surpreende que maiores quantidades de movimento exibidas pelos pacientes ao longo do período de registro (mesor, amplitude) estejam relacionadas às suas habilidades gerais de produzir saída motora durante as avaliações comportamentais. Este resultado sugere a necessidade de cautela no uso da actigrafia para avaliar os ritmos circadianos sono-vigília, uma vez que eles dependem da produção motora para que um ritmo seja detectado. No entanto, nossas análises demonstraram que alterações significativas na confiabilidade estatística dos ritmos nos diagnósticos não dependem da quantidade de movimento produzido, sugerindo que a actigrafia pode ser utilizada para avaliar a confiabilidade estatística dos ciclos circadianos sono-vigília, independentemente do grau de atividade exibido pelos pacientes.

Uma combinação das subescalas visual e motora previu significativamente a adequação dos ritmos circadianos. A pontuação da subescala visual descreve comportamentos de ausência de assustamento visual no seu ponto mais baixo, através da fixação e perseguição, para o reconhecimento de objetos no seu ponto mais alto. Esta relação é de particular interesse uma vez que o relógio mestre dos ritmos circadianos, o SCN, é ele próprio cronometrado por entradas de luz da retina durante o dia, bem como de melatonina da glândula pineal durante a noite. Os movimentos mais propositados dos olhos daqueles que pontuam alto na subescala visual podem permitir que diferentes níveis de luz atinjam a retina – talvez através de uma maior capacidade de orientação para a luz ou para manter a abertura dos olhos por períodos mais longos – e, consequentemente, resultar num fortalecimento do ritmo através do SCN. O valor preditivo da subescala visual pode, portanto, ser considerado consistente com a nossa compreensão dos geradores biológicos de ritmo sono-vigília. Esta conclusão é necessariamente especulativa, porém, pois não está claro se o alto funcionamento visual está associado a um maior grau de orientação para a luz ou a períodos mais longos de abertura dos olhos. Uma investigação mais aprofundada desta relação contribuirá para o nosso entendimento dos sinais exógenos que impulsionam os ritmos circadianos em pacientes VS/MCS.

Também foi encontrada uma relação significativa entre a subescala visual do CRS-R e a acrofase (tempo de máxima atividade) do ritmo, além da contribuição das outras subescalas do CRS-R, ou do diagnóstico do paciente. A relação com a acrofase reflete a tendência dos pacientes com maior funcionalidade visual a serem mais ativos no final da tarde do que os pacientes com menor funcionalidade visual (Visual Score >= 1, Acrofase média (DP) 18:20 (três horas); Visual Score = 0, Acrofase média (DP) 17:20 (duas horas)). Consistente com esta observação, a exposição a níveis mais elevados de luz tem sido associada a picos de atividade posteriores em indivíduos institucionalizados . Entretanto, os picos de atividade de indivíduos saudáveis ocorrem mais cedo no dia do que aqueles observados nos pacientes aqui, normalmente entre aproximadamente 13:30 e aproximadamente 16:00 horas. Tem sido observado que os níveis de luz experimentados pelos pacientes institucionalizados são consideravelmente menores do que os dos indivíduos não institucionalizados , e como os pacientes do presente estudo residiam em uma enfermaria hospitalar durante o período de registro, é provável que tenham sido expostos a níveis de luz anormalmente flutuantes em comparação com os indivíduos saudáveis. Infelizmente, não fomos capazes de registrar os níveis de luz ao lado da actigrafia; entretanto, estudos futuros investigando sua contribuição para o tempo de atividade de pacientes com SM e MCS serão inestimáveis.

Desde que inferimos os ritmos circadianos dos pacientes a partir da actigrafia do punho, é provável que os registros contenham alguns níveis de atividade exógena, talvez de enfermeiros movendo o paciente do leito para a cadeira. Como estes pacientes foram todos admitidos na mesma enfermaria do Hospital Universitário de Liège como parte do mesmo protocolo de pesquisa, todos receberam níveis equivalentes de cuidados e estiveram envolvidos nas mesmas avaliações ao longo do dia – por exemplo, testes comportamentais, PET e ressonância magnética. Como resultado, o ruído potencialmente exógeno nos dados seria então distribuído igualmente por todos os pacientes. Nossas conclusões quanto aos efeitos do diagnóstico, etiologia e perfil comportamental sobre os ciclos sono-vigília, portanto, permaneceriam válidas apesar desse potencial confuso. O uso de gravações em vídeo simultâneas permitiria a exclusão da atividade gerada exógena e validaria ainda mais nossos achados.

Alguns medicamentos prescritos também podem ter efeito sobre os ritmos circadianos detectados por actigrafia. Por exemplo, o tratamento da espasticidade (por exemplo, com baclofeno) é comum em pacientes com SRA/MCS e pode aumentar a quantidade de movimento que será detectada com a actigrafia, enquanto os medicamentos psicoativos (por exemplo, amantadina) também podem servir para modular exogenamente o nível de excitação de um paciente. A precaução a este respeito não se limita à actigrafia, no entanto, uma vez que os medicamentos psicoactivos também alterarão o EEG em repouso de um paciente, modulando assim o nível de vigília que será inferido a partir da polissonografia. Devido às diferenças nos desejos das famílias e dos médicos, uma grande variedade de medicamentos é prescrita aos pacientes de SV e MCS (veja a Tabela 2 para detalhes). Como resultado, não é possível controlar estatisticamente para cada um desses medicamentos individualmente, nem para suas muitas interações. Entretanto, não há razão para acreditar que os medicamentos prescritos seriam sistematicamente diferentes entre os grupos de SV e MCS devido à escassez de recomendações de tratamento para todos os pacientes com distúrbios de consciência (). Futuros ensaios clínicos controlados são necessários a fim de fornecer insights sobre os efeitos de medicações específicas não apenas sobre o ritmo circadiano, mas também sobre o resultado do paciente com SV/MCS em geral.

Uma ressalva final é que a aparente ausência de ritmos circadianos confiáveis em alguns de nossos pacientes pode ser resultado da falta de sensibilidade do método de actigrafia, ao invés da verdadeira ausência desses ritmos. Embora a actigrafia do punho tenha sido validada para avaliação do sono em pacientes com tetraplegia C5 a C7, esses pacientes são, no entanto, capazes de pequenos mas propositados movimentos do punho. Os pacientes da SV, no entanto, são por definição incapazes de produzir movimentos intencionais, embora movimentos espontâneos sejam comuns. Da mesma forma, devido à heterogeneidade das lesões cerebrais desses pacientes, não está claro se a presença de vigília com detecção de actigrafia é necessariamente indicativa de vigília cerebral simultânea. A validação futura da relação entre a polissonografia e as medidas de actigrafia do sono e da vigília em pacientes com SV e MCS é necessária para caracterizar plenamente a natureza de seus ritmos circadianos.