Azilsartan: Evidências Atuais e Perspectivas no Gerenciamento da Hipertensão

2. Evolução das BRA em Hipertensão arterial

BRA agem inibindo o receptor de angiotensina II tipo 1 e diminuindo os efeitos adversos associados à RAAS. A primeira ARB que foi aprovada para hipertensão arterial foi a perdida, já em 1986. Até março de 2018, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou 8 ARBs para várias indicações. Em ordem cronológica a lista inclui losartan, valsartan, candesarten, irbesartan, eposartan, telminsartan, olmesartan e azilsartan, sendo a última adição (Figura 2).

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Figura 2

Milestones de desenvolvimento de várias ARB’s. Eprosartan foi outra ARB desenvolvida em 1992 por Glaxo Smithkline mas não comercializada em nosso país apesar de aprovada pelo USFDA; losartan obteve aprovação do USFDA somente em 1995.

As ARBs causam diminuição da resistência periférica dose-dependente, ela diminui o efeito da aldosterona no rim e na vasculatura periférica, incluindo a diminuição do tônus vascular muscular liso. As BRA têm sido usadas com sucesso no tratamento da hipertensão arterial, doença coronária, insuficiência cardíaca, doença renal crônica e outras condições diversas. Devido à diferença de afinidade do receptor de angiotensina e outros mecanismos, várias ARBs diferem na farmacocinética e farmacodinâmica do corpo humano. Os principais testes de diferentes ARBs aprovados em nosso país para tratamento de hipertensão arterial são LIFE (Losartan), ROADMAP (Olmesartan), VALUE (Valsartan) e ON TARGET (Telmisartan) (ver Tabela 1).

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> ARB Testes maiores Número de pacientes Ano Aprendimentos maiores Losartan LIFE 9193 2002 Losartan previne mais morbilidade cardiovascular e morte do que o atenololol para uma redução semelhante da pressão arterial e é melhor tolerado. Losartan parece conferir benefícios além da redução da pressão arterial Telmesartan ONTARGET 25,620 2008 Telmisartan era equivalente ao ramipril em pacientes com doença vascular ou diabetes de alto risco e estava associado a menos angioedema. A combinação dos dois medicamentos foi associada a eventos mais adversos sem aumento do benefício Olmesartan ROADMAP 1147 2015 Tratamento aditivo com um bloqueador de receptor de angiotensina, olmesartan, não melhorou o resultado clínico em pacientes hipertensos com insuficiência cardíaca crônica (ICC) tratados com inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), β-bloqueadores, ou ambos Valsartan VALOR 15,425 2004 A hipótese com quantidade equivalente de controle da pressão arterial, valsartan reduziria a morbidade e mortalidade cardíaca mais do que a amlodipina em pacientes hipertensos com alto risco cardiovascular não poderia ser provado A redução desigual da pressão arterial poderia ser responsável por diferenças entre os grupos em resultados específicos de causa. Os achados enfatizam a importância do controle imediato da pressão arterial em pacientes hipertensos com alto risco cardiovascular

Tabela 1

Pivotal trials of ARB’s and their key findings.

3. Azilsartan: ARB com uma diferença

Azilsartan medoxomil (código de desenvolvimento: TAK-491) foi desenvolvido pela Takeda Global Research & Development Centre, Inc., EUA e obteve aprovação da FDA em fevereiro de 2011 para tratamento em hipertensão em adultos . Azilsartan é agora aprovado mundialmente para hipertensão arterial como pró-fármaco (Azilsartan medoxomil) ou composto primário.

4. Mecanismo de ação, farmacodinâmica e farmacocinética

Azilsartan medoxomil é um pró-fármaco que é hidrolisado no trato gastrointestinal antes de ser absorvido pelo sistema. O Azilsartan age contra a angiotensina II de forma dose-dependente. Após a administração de azilsartan a indivíduos saudáveis, as concentrações de angiotensina plasmática I e II aumentaram, enquanto que a atividade de renina plasmática aumentou, enquanto que as concentrações de aldosterona plasmática diminuíram. O azilsartan não causa nenhum efeito clínico significativo no sódio ou potássio sérico. Após a administração oral, a biodisponibilidade do azilsartan medoxomil é de aproximadamente 60%, com pico de concentração plasmática atingido dentro de 1,5 a 3 horas. Não há interação alimentar na biodisponibilidade do azilsartan .

Azilsartan está intimamente relacionado ao candesartan com maior potência e duração de ação prolongada em comparação com outras BRA. Ao contrário do candesartan que deve ser administrado oralmente como prodrug (candesartan cilexetil) para uma melhor biodisponibilidade, o azilsartan é igualmente eficaz como éster prodrug (azilsartan medoxomil) ou como o próprio composto primário. O azilsartan contém um anel oxo-oxadiazol que não é encontrado em nenhuma das ARBs clinicamente aprovadas, o que torna o azilsartan menos ácido e mais lipofílico que outros.

5. Comparação com outras Sartans: Evidência Clínica

Todos os principais ensaios clínicos aleatorizados cabeça a cabeça indicam que o azilsartan exibe uma ação anti-hipertensiva mais potente do que qualquer outro medicamento da sua classe. Essa potente ação anti-hipertensiva inclui melhor pressão arterial sistólica clínica (PAS), pressão arterial diastólica (PAD) e pressão arterial ambulatorial 24 horas (Figura 3, Tabela 2).

Figura 3

Comparação cabeça a cabeça de azilsartan e outros bloqueadores de RAAS em estudos clínicos para redução da pressão arterial sistólica média (PAS, medida pela monitorização ambulatorial da PA) a partir da linha de base. Os bloqueadores de RAAS utilizados como braço comparador em vários estudos foram os seguintes: White et al., valsartan 320 mg (barra roxa) e olmesartan 40 mg (barra verde); Bonner et al., ramipril 10 mg; Bakris et al., olmesartan 40 mg; Sica et al., valsartan 320 mg; Rakugi et al, candesartan.

> > Testes/estudos maiores de azilsartan Desenho Número de pacientes Critérios de inclusão Duração Dose Resultado primário Resultado Sica et al. RCT, duplamente cego, controlado por placebo 984 SBP 150-180 mm Hg e SBP média de 24 horas 130-170 mm Hg 24 semanas Azilsartan 40 ou 80 mg OD vs. valsartan 320 mg OD Mudança na PAS média de 24 horas pela ABPM da linha de base Azilsartan 40 mg (-14,9) e 80 mg (-15,3) significativamente melhorada na PAS média de 24 horas (-11,3) Bakris et al. RCT, duplamente cego, controlado por placebo 1275 SBP 150-180 mm Hg ou SBP média de 24 horas 130-170 mm Hg 6 semanas Azilsartan 20, 40, 80 mm Hg OD vs. olmesartan 40 mg OD vs. olmesartan placebo Mudança na PAS média de 24 horas por ABPM da linha de base Azilsartan 80 mg (-14,6) melhorou significativamente a PAS média vs. olmesartan (-12,6) () A dose de 40 mg não foi inferior a olmesartan White et al. RCT, duplamente cego, controlado por placebo 1291 SBP 150-180 mm Hg e SBP média de 24 horas 130-170 mm Hg 6 semanas Azilsartan 40, 80 mg DO vs. olmesartan 40 mg DO vs. olmesartan 40 mg DO vs. olmesartan valsartan 320 mg OD Mudança na SBP média de 24 horas por ABPM da linha de base Azilsartan 80 mg (-14,5) melhorou significativamente a SBP média mais que o olmesartan (-11,7) e valsartan (-10,2). Azilsartan 40 mg (-13,4) não-inferior a olmesartan Rakugi et al. RCT, duplamente cego, controlado por placebo 622 Hipertensão essencial de grau I-II 16 semanas Azilsartan 20-40 mg OD vs. olmesartan Rakugi et al. candesartan 8-12 mg OD Mudança na SBP, DBP e ABPM Azilsartan melhorou significativamente DBP (-12,4) vs. candesartan (-9,8) () e SBP azilsartan (-21,8) vs. candesartan (-17.5) () Gitt et al. (registro ANTERIOR) Registro prospectivo, observacional, nacional, multicêntrico 3849 12 meses Azilsartan 40 e 80 mg vs. candesartan (-17. inibidor da ECA (principalmente ramipril 10 mg) Mudança na SBP clínica, DBP e ABPM Azilsartan 40 e 80 mg reduziu tanto a PA sistólica clínica quanto a PA sistólica ambulatorial média significativamente mais do que ramipril na dose de 10 mg. SBP clínica -20,6 + -0,9 com 40 mg e -21,2 ± 0,9 com 80 mg Vs. ramipril -12,2 ± 0,9 Takagi et al. Análiseeta 6152 Hipertensão Essencial – Azilsartan 40 mg vs. controle Mudança em SBP e DBP Diferença de redução DBP -4,2 mm Hg; diferença de redução DBP -2,58; SBP (ABPM) -3,33 mm Hg; DBP (ABPM) -2.12 mm Hg () Kario et al. RCT 668 Hipertensão dos estágios I e II 8 semanas Azilsartan 20 mg vs. amlodipina 5 mg Dormir ABPM Dentre aqueles >60 anos, taxa de controle semelhante da PA do sono, apesar de uma tendência favorável à amlodipina (35% vs. 30%)

Tabela 2

Estudos maiores do Brasil e seus resultados.

Num estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, Sica et al. compararam azilsartan medoxomil e valsartan em hipertensão primária usando medida ambulatória e clínica da PA. No estudo, o azilsartan 40 mg (-14,9 mm Hg) e 80 mg (-15,3 mm Hg) melhoraram significativamente a PAS média 24 horas do que o valsartan (-11,3 mm Hg; ).

Bakris et al. compararam o azilsartan medoxomil com o olmesartan medoxomil em 1275 pacientes com hipertensão primária. Azilsartan 80 mg (-14,6 mm Hg) melhorou significativamente a PAS média em relação ao olmesartan (-12,6 mm Hg; ), enquanto o azilsartan 40 mg (-13,5 mm Hg) foi dose não-inferior ao olmesartan. Neste estudo, o azilsartan foi bem tolerado e mais eficaz na sua dose máxima do que a dose máxima de olmesartan medoxomil .

White et al. compararam o azilsartan 40-80 mg com o valsartan 320 mg e o olmesartan 40 mg em um TCLE duplo-cego, controlado por placebo . Os resultados dos testes revelaram que azilsartan 80 mg (-14,5) melhorou significativamente a PAS média mais que o olmesartan (-11,7) e valsartan (-10,2). Azilsartan medoxomil a 40 mg (-13,4 mm Hg) também não foi inferior a 40 mg de olmesartan (-1,4 mm Hg).

Outro TTR comparando azilsartan 20-40 mg versus candesartan 8-12 mg por Rakugi et al. mostraram melhora significativa da PAD (-12,4 vs. -9.8; ) e PAS (-21,8 vs. -17,5; ) com azilsartan assim como a pressão arterial ambulatorial 24 horas .

O registro prospectivo, observacional, multicêntrico EARLY na Alemanha comparou pacientes iniciados em monoterapia compreendendo azilsartan ou um inibidor da ECA. Os resultados revelaram que o azilsartan medoxomil proporcionou uma melhoria estatisticamente significativa, embora pequena, no controle da pressão arterial. Mais pacientes com azilsartan atingiram metas de pressão arterial em relação aos inibidores da ECA (61,1% vs. 56,4%; ).

Finalmente, Takagi et al. realizaram uma meta-análise que incluiu um total de 6152 pacientes de 7 ensaios controlados aleatoriamente com azilsartan . A análise conjunta sugeriu uma redução significativa nas alterações da PA entre os pacientes randomizados para 40 mg de azilsartan versus terapia de controle (clínica SBP: -4,20 mm Hg; IC 95%: -6,05 a -2,35 mm Hg;; PAD clínica: -2,58 mm Hg; IC 95%: -3,69 a -1,48 mm Hg; ; PAS média 24-h: -3,33 mm Hg; IC 95%: -4,74 a -1,93 mm Hg; ; e PAD médio 24-h: -2,12 mm Hg; 95% CI: -2,74 a -1,49 mm Hg; ). A metanálise concluiu que, em pacientes com hipertensão, a terapia brasileira resultou em maior redução da PA.

6. Azilsartan em Terapia Combinada

Existem alguns estudos disponíveis na literatura comparando as terapias combinadas baseadas em azilsartan e a maioria delas tem usado azilsartan em combinação com clortalidona. No maior estudo desse tipo, Cushman et al. compararam azilsartan (40/80 mg) e a combinação de clortalidona com olmesartan (40 mg) e a combinação de hidroclorotiazida . Eles inscreveram 1071 pacientes com estágio 2 de hipertensão e avaliaram a pressão média de ABPM (PA sistólica) às 12 semanas. As terapias combinadas baseadas em brasileirosartan diminuíram a PA sistólica (ABPM) melhor que os regimes baseados em olmesartan (para todas as comparações, Figura 4).

Figura 4

Estudos clínicos de comparação cabeça a cabeça da terapia combinada com azilsartan para redução da pressão arterial sistólica média a partir da linha de base. PA sistólica 24 horas medida pela ABPM; PA sistólica clínica utilizada; AZT, azilsartan; CLT, clortalidona; HCTZ, hidroclorotiazida; e OLM, olmesartan.

Similiarmente, Bakris et al. compararam um regime de azilsartan mais clortalidona com azilsartan com hidroclorotiazida em 609 pacientes com hipertensão moderada a severa . A dose de azilsartan foi de 40 mg enquanto as doses diuréticas foram tituladas de 12,5 mg a 25 mg. A queda na PA sistólica clínica a partir da linha de base foi maior no regime baseado em clortalidona (-37,8 mm Hg vs. -32,8 mm Hg, respectivamente, ).

Interessantemente, a eficácia de redução da pressão arterial foi mantida em ambas as raças, branca e negra, como demonstrado por Ferdinand et al. Nesta análise conjunta de duas RCTs, a combinação baseada no Brasil e a monoterapia resultou em melhor controle da PA entre negros e brancos quando comparados a regimes baseados em olmesartan.

7. Azilsartan: Efeitos além do controle da pressão arterial

Por causa de seus efeitos agonistas inversos, azilsartan tem efeitos potenciais além do controle da PA que incluem melhora dos efeitos deletérios da angiotensina II, como hipertrofia cardíaca, fibrose, resistência à insulina e estabilização das placas coronárias .

Em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HfpEF), azilsartan melhorou os parâmetros da função diastólica do ventrículo esquerdo. Em seu estudo de quinze pacientes com FEFHF por Sakomoto et al., a relação E/e’ anular mitral na ecocardiografia diminuiu com a terapia de azilsartan aos seis meses, enquanto não houve alteração no tratamento com candesartan. Isto foi comparável com reduções na pressão sanguínea com ambas as drogas. Azilsartan também diminuiu a freqüência cardíaca no estudo enquanto candesartan não.

Azilsartan também melhorou a disfunção endotelial melhor que a amlodipina, conforme avaliado pela dilatação mediada por fluxo na artéria braquial. Em um grupo de vinte e quatro pacientes hipertensos, 3 meses de terapia comzilsartan alcançaram dilatação mediada por fluxo superior, maior atividade plasmática de renina e menores níveis de aldosterona plasmática. A terapia de azilsartan também foi associada à melhora nos parâmetros de rigidez arterial (avaliada pela velocidade da onda de pulso carotídeo-femoral) aos 6 meses .

No estudo CHAOS publicado por Sezai et al., foi estudado o efeito do azilsartan e olmesartan na atividade plasmática de renina, aldosterona II e angiotensina em pacientes com hipertensão essencial após cirurgia cardíaca . Além do desfecho primário, o estudo CHAOS também incluiu o índice de massa ventricular esquerda (IMCVE), a taxa de filtração glomerular estimada (TFGE) e a análise urinária como ponto final secundário. Os níveis de renina plasmática não foram diferentes entre os grupos, mas os níveis de aldosterona e angiotensina II foram mais baixos com braço olmesartan. Não houve diferença em dois grupos em termos de taxa de filtração glomerular e urinálise. O IMCVE foi significativamente menor no grupo olmesartan do que no grupo azilsartan ().

Foi publicada uma análise de custo-benefício entre várias terapias combinadas baseadas em ARB. A terapia combinada de Azilsartan mais clorthalidone provou ter o máximo custo-benefício incremental seguido pela terapia baseada em losartan mais hidroclorthiazida. Devido ao aumento da eficácia, o grupo à base de azilsartan foi dominante apesar de um incremento no preço.

8. Efeito colateral da droga

Os vários efeitos colaterais da droga observados em estudos clínicos incluem tonturas (8,9%), aumento da creatinina sérica (3,6%), fadiga (2%), diarréia (2%), hipotensão (1,7%) e síncope (0,3%) . A hipotensão foi a causa mais comum de descontinuação de drogas com monoterapia, enquanto creatinina sérica elevada e tonturas foram as causas mais abundantes em combinação com clortalidona. Outros efeitos colaterais relatados pelo fabricante incluem fadiga, espasmo muscular, náusea e anormalidades no hemograma. Aumentos na creatinina sérica foram frequentemente transitórios e relacionados a uma grande queda na pressão sanguínea. Foram exacerbados pela velhice (>75 anos) bem como pela coadministração de diuréticos. Em uma nota semelhante, os fabricantes advertem que os indivíduos com volume e com níveis de sal são mais propensos a efeitos hipotensivos da droga. Como em outras ARBs, não deve ser administrado durante a gravidez.

9. Indicações atuais

ARB tem o melhor perfil de satisfação do paciente (como avaliado pela menor taxa de descontinuação do tratamento) entre os medicamentos contemporâneos . Com uma infinidade de dados estabelecendo a superioridade do azilsartan no controle da PA, pode ser recomendado que onde a pressão arterial não é controlada na terapia combinada com ou sem BRA, adicionar azilsartan ou substituir outras BRA por azilsartan pode ser uma abordagem aceitável. Para a hipertensão de novo também, o azilsartan é uma opção atraente. Entretanto, para pacientes cuja pressão arterial já é bem controlada por outras BRA, não é imperativo mudar para o azilsartan. A droga está listada como a ARB de primeira linha nas recentes diretrizes de Hipertensão ACC/AHA 2017. O Azilsartan também foi utilizado no ensaio SPRINT pivotal, que redefiniu as metas de pressão arterial. Com base nos dados dos ensaios clínicos disponíveis, a equivalência de dose entre o azilsartan e outras BRA está resumida na Tabela 3.

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10. Conclusão

Hipertensão é uma pandemia global com enorme morbidade e mortalidade. Infelizmente, as taxas de conscientização e controle permanecem sombrias mesmo no mundo ocidental. Azilsartan é a última ARB a ser adicionada ao armamentarium da hipertensão (Figura 5). Ele surgiu como uma potente BRA que demonstrou controle superior da PA tanto na monoterapia quanto na terapia combinada, não só contra outras BRA, mas também contra outras classes de agentes anti-hipertensivos. O medicamento torna-se a escolha de primeira linha em pacientes cuja PA não está no objetivo, apesar da terapia combinada. Na hipertensão de novo, a BRA é frequentemente a primeira escolha de linha devido à sua melhor tolerabilidade e potência. Neste cenário, fica a critério do médico tratante iniciar qualquer BRA de sua escolha, mas a riqueza de dados discutidos acima faz do azilsartan uma BRA atrativa de primeira linha.

Figura 5

Mensagens para casa.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não ter conflitos de interesse.