Belatacept e resultados de longo prazo em transplante renal

Participantes do estudo

Figura 1.Figura 1. Número de pacientes que foram inscritos, submetidos a randomização e completaram o estudo.

Pacientes que puderam ser avaliados foram aqueles que foram seguidos por pelo menos 84 meses ou que morreram ou tiveram perda do enxerto até o mês 84. LI denota menos intensivo, LTE extensão a longo prazo e MI mais intensivo.

Os participantes foram designados aleatoriamente para um grupo de tratamento entre 13 de janeiro de 2006 e 14 de junho de 2007. Dos 666 pacientes que foram submetidos à randomização e transplante, 660 pacientes foram tratados; 153 dos 219 pacientes tratados com o regime belatacept mais intensivo, 163 dos 226 tratados com o regime belatacept menos intensivo e 131 dos 215 tratados com ciclosporina foram acompanhados durante todo o período de 84 meses (Figura 1), e todos os dados disponíveis foram analisados. A mediana do tempo de seguimento para cada grupo de tratamento foi de 84,0 meses (faixa: belataceito mais intensivo, 0,2 a 84,0 meses; belataceito menos intensivo, 0,03 a 84,0 meses; e ciclosporina, 0,07 a 84,0 meses) (ver Tabela S1 no Apêndice Suplementar, disponível com o texto completo deste artigo em NEJM.org). Os dados sobre aderência a medicamentos foram coletados até o mês 36 e estão resumidos na Tabela S1 do Apêndice Suplementar.

Eficácia

Figura 2.Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier para Sobrevivência do Paciente e Enxerto.

Panel A mostra a curva de Kaplan-Meier para o ponto final composto de sobrevida do paciente e enxerto. O painel B mostra a curva de Kaplan-Meier para a contribuição individual da sobrevida do paciente. O painel C mostra a curva de Kaplan-Meier para a contribuição individual da sobrevida do enxerto, com censura de dados para pacientes que morreram.

Taxa de Filtração Glomerular Estimada

Figura 3.Figura 3. Taxa de Filtração Glomerular no Período do Mês 1 ao Mês 84,

A taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) foi determinada por modelagem de medidas repetidas, com o tempo como uma variável categórica. I barras indicam intervalos de confiança de 95%.

A taxa de filtração glomerular média aumentou durante os primeiros 7 anos com ambos os regimes baseados no Belatacept, mas diminuiu com o regime baseado na ciclosporina (Figura 3). Nos meses 12, 36, 60 e 84, os valores médios de taxa de filtração glomerular foram 67,0, 68,9, 70,2 e 70,4 ml por minuto por 1,73 m2 de área de superfície corporal, respectivamente, com belatacept mais intensivo e 66,0, 68,9, 70,3 e 72,1 ml por minuto por 1,73 m2 com belatacept menos intensivo. Os valores correspondentes para ciclosporina foram 52,5, 48,6, 46,8, e 44,9 ml por minuto por 1,73 m2. As diferenças estimadas na taxa de filtração glomerular estimada favoreceram significativamente cada regime de Belatacept em relação à ciclosporina (P<0,001 para o efeito global de tratamento de cada regime de Belatacept).

A análise baseada na inclinação da mudança do mês 1 para o mês 84 mostrou que os pacientes aleatoriamente atribuídos ao regime de Belatacept mais intensivo tiveram um ganho na taxa de filtração glomerular média de 1.30 ml por minuto por 1,73 m2 por ano (IC 95%, 0,83 a 1,77) e os atribuídos ao regime menos intensivo tiveram um ganho de 1,39 ml por minuto por 1,73 m2 por ano (IC 95%, 0,93 a 1,84). No mesmo período, os pacientes aleatoriamente atribuídos à ciclosporina tiveram um declínio na taxa média de filtração glomerular (-1,04 ml por minuto por 1,73 m2 por ano; IC 95%, -1,53 a -0,54). As inclinações da taxa de filtração glomerular divergiram significativamente entre o belatacept e a ciclosporina ao longo do tempo. O efeito de interação tratamento por tempo derivado do modelo de efeitos mistos favoreceu significativamente cada regime belatacept em relação à ciclosporina (P<0,001).

Para a análise na qual os valores de taxa de filtração glomerular que estavam faltando por morte ou perda do enxerto foram imputados como zero, os valores médios de taxa de filtração glomerular nos meses 12, 36, 60 e 84 foram 64.3, 64,8, 63,9 e 62,0 ml por minuto por 1,73 m2, respectivamente, com o regime belatacept mais intensivo e 63,8, 65,2, 65,2 e 63,3 ml por minuto por 1,73 m2 com o regime menos intensivo. Os valores correspondentes para a ciclosporina foram 49,8, 44,3, 39,1, e 36,6 ml por minuto por 1,73 m2. Com a imputação dos valores faltantes, as diferenças na taxa de filtração glomerular (eGFR) permaneceram significativamente a favor do belatacept (P<0,001 para o efeito global de tratamento de cada regime belatacept vs. ciclosporina). Os resultados da análise baseada em declive com imputação mostraram um ligeiro aumento da taxa de filtração glomerular média de 1 a 84 meses para pacientes aleatoriamente atribuídos ao regime Belatacept mais intensivo (0,20 ml por minuto por 1,73 m2 por ano; IC 95%, -0,38 a 0.78) e aqueles atribuídos ao regime menos intensivo (0,38 ml por minuto por 1,73 m2 por ano; IC 95%, -0,18 a 0,95), enquanto os pacientes atribuídos aleatoriamente à ciclosporina tiveram um declínio na taxa de filtração glomerular média (-1,92 ml por minuto por 1,73 m2 por ano; IC 95%, -2,51 a -1,32). Com a imputação de valores ausentes, o efeito de interação tratamento a tempo permaneceu significativamente a favor de cada regime belatacept (P<0,001).

Segurança

Tabela 1.Tabela 1. Taxas cumulativas de Incidência de Eventos Adversos Selecionados.

No mês 84, as frequências cumulativas de eventos adversos graves para os regimes belatacept mais e menos intensivos e para a ciclosporina foram 70,8%, 68,6% e 76,0%, respectivamente. As infecções graves foram os eventos adversos mais comuns em cada grupo de tratamento. As taxas de incidência acumulada de infecções graves foram de 10,6, 10,7 e 13,3 eventos por 100 anos-pessoa de exposição ao tratamento até o mês 84 para os pacientes aleatoriamente atribuídos ao regime Belatacept mais intensivo, aqueles atribuídos ao regime menos intensivo e aqueles atribuídos à ciclosporina, respectivamente (Tabela 1).

As taxas de incidência acumulada para cânceres foram 2,1, 1,8, e 2,6 por 100 anos-pessoa de exposição com o regime Belatacept mais intensivo, o regime menos intensivo, e a ciclosporina, respectivamente (Tabela 1, e Tabela S7 no Apêndice Suplementar). Todos os casos de distúrbio linfoproliferativo pós-transplante, exceto 1, ocorreram nos primeiros 24 meses. Entre os pacientes conhecidos como EBV-positivos antes do transplante, 1 caso de distúrbio linfoproliferativo, ocorrido entre 12 e 24 meses após o transplante, foi relatado no grupo atribuído ao regime belataceptor mais intensivo (taxa de incidência, 0.1 caso por 100 pessoas-ano); 2 casos, ocorridos durante os primeiros 12 meses após o transplante, foram relatados no grupo designado ao regime Belatacept menos intensivo (taxa de incidência, 0,2 casos por 100 pessoas-ano); e 1 caso, ocorrendo entre 60 e 72 meses após o transplante, foi relatado no grupo ciclosporina (taxa de incidência, 0.1 caso por 100 pessoas-ano).

Antes de pacientes com EBV negativo, 2 casos de distúrbio linfoproliferativo, 1 ocorrendo durante os primeiros 12 meses após o transplante e 1 ocorrendo entre 12 e 24 meses após o transplante, foram relatados no grupo atribuído ao regime de belataceptor mais intensivo (taxa de incidência, 1.6 casos por 100 pessoas-ano), e 1 caso, ocorrendo durante os primeiros 12 meses após o transplante, foi relatado no grupo ciclosporina (taxa de incidência, 0,6 casos por 100 pessoas-ano). O distúrbio linfoproliferativo pós-transplante não ocorreu em nenhum dos pacientes EBV-negativos que foram aleatoriamente atribuídos ao regime Belatacept menos intensivo.

Anticorpos específicos do doador

A proporção absoluta de pacientes nos quais os anticorpos específicos do doador desenvolveram até o ano 7 é mostrada na Figura S1 no Apêndice Suplementar, de acordo com o grupo de tratamento. As taxas cumulativas de Kaplan-Meier para o desenvolvimento de anticorpos específicos de doadores nos meses 36, 60 e 84 foram de 1,2%, 1,9% e 1,9%, respectivamente, com o regime belatacept mais intensivo e 3,4%, 4,6% e 4,6% com o regime menos intensivo. Os valores correspondentes para a ciclosporina foram 8,7%, 16,2%, e 17,8%. A taxa cumulativa de Kaplan-Meier para o desenvolvimento de anticorpos específicos de doadores foi significativamente menor com cada regime belatacept do que com a ciclosporina (P<0,001). Informações sobre classes específicas de anticorpos são fornecidas na Figura S1 do Apêndice Suplementar.