Beyond the synucleinopathies: alpha synuclein como uma força motriz nas comorbidades neurodegenerativas

Mecanismos de agregação e propagação de aSyn

Prior para considerar qualquer papel que aSyn possa ter na condução de comorbidades neurodegenerativas é importante apreciar os mecanismos pelos quais aSyn tem mostrado propagar a sinucleinopatia sozinha. Este tópico tem sido o foco de uma quantidade impressionante de pesquisas na última década, inspirada inicialmente pela observação de que aSyn patologia é evidente em neurônios embrionários de dopamina enxertados no cérebro de pacientes humanos com DP, levando à hipótese de que aSyn pode ser capaz de propagar a sinucleinopatia de uma forma semelhante à de um prião. Existe agora uma grande variedade de evidências experimentais, desde estudos em células cultivadas até modelos animais, demonstrando que as sementes de aSyn são capazes de serem transmitidas de neurônio para neurônio e incorporando o aSyn do neurônio hospedeiro em agregados desdobrados, levando à disfunção neuronal e, em última instância, à morte celular (recentemente revisado em . Vários estudos interrogando a capacidade do aSyn de semear patologia em células ou tecidos receptores têm explorado as fibrilhas pré-formadas (PFFs) de aSyn desdobradas geradas pela sonicação de β-folhas ricas em fibrilhas de aSyn recombinante. Os PFFs são rapidamente absorvidos por numerosas linhas celulares em cultura, incluindo neurônios dopaminérgicos primários, onde induzem a formação de agregados de aSyn com várias semelhanças com corpos de Lewy, incluindo um alto grau de fosforilação na serina 129, poli-ubiquitinação e coexpressão de p62 . Da mesma forma, a inoculação de animais de tipo selvagem e transgênico com FFFs resulta no desenvolvimento de sinucleinopatia generalizada através de redes sinapticamente conectadas, neurodegeneração e déficits comportamentais (revisado em . Outros estudos têm demonstrado efeitos similares utilizando aSyn derivado de tecido cerebral humano de indivíduos com sinucleinopatias . A identificação dos mecanismos de captação (putativamente mediada pelo receptor), processamento (predominantemente lisossômico) e liberação dessas sementes tóxicas de aSyn é o tópico dos esforços de pesquisa em andamento (revisados em ), bem como a possível contribuição de diferentes linhagens conformacionais de aSyn para as diferentes inclusões patológicas observadas entre as sinucleinopatias. Assim, o aSyn extraído das inclusões citoplasmáticas gliais mostrou ter um perfil proteolítico diferente e uma atividade biológica muito mais potente do que a do corpo de Lewy derivado do aSyn . Existem implicações terapêuticas óbvias deste aspecto da biologia do aSyn com vários esforços em curso para prevenir a propagação da sinucleinopatia do aSyn pelo cérebro, incluindo o recente início de ensaios clínicos de anticorpos dirigidos ao aSyn. Certamente uma melhor compreensão dos mecanismos de liberação, absorção e tráfico de aSyn internalizado deve ajudar a fornecer vários novos alvos com potencial de modificação da doença na DP e sinucleinopatias relacionadas num futuro próximo.

aSyn e comorbidade: uma visão crítica dos aspectos neuropatológicos

A associação de sinucleinopatia com diferentes condições neurodegenerativas pode ser discutida de duas perspectivas. Primeiro, quando aSyn aparece como comorbidade (ou seja, presença simultânea de doença cerebral com aspectos patogênicos sobrepostos) em diversas condições neurodegenerativas, e segundo, quando outras comorbidades de proteopatia são observadas em sinucleinopatias primárias. Este é um agrupamento de certa forma arbitrário, pois em casos com constelações complexas de proteopatias, pode ser difícil elucidar qual é a característica predominante. Apesar da pesquisa emergente se concentrar na descrição de patologias concomitantes, a comparação entre diferentes estudos provavelmente será dificultada pela atual falta de consenso quanto à harmonização da nomenclatura e das estratégias de avaliação. Existem várias camadas de complexidade que devem ser tidas em conta ao avaliar o papel de aSyn nas comorbidades proteinopáticas, referindo-se simplesmente à presença da patologia corporal de Lewy como uma patologia concomitante pode ser insuficiente pelas razões descritas abaixo .

Primeiro, a classificação das desordens com corpos de Lewy aguarda uma maior cristalização. As doenças com corpos de Lewy são agrupadas com base na apresentação clínica inicial (distúrbio do movimento vs. declínio cognitivo) . No entanto, embora a análise de agrupamento sugira que existem vários subtipos distintos de DP, e vários estudos levantem o conceito de que a DLB pode ser distinta da DP e PDD, não existem actualmente características bioquímicas ou morfológicas conhecidas das patologias aSyn que permitam uma divisão clara dos subtipos de Lewy body disorders. É importante ressaltar que a distribuição anatômica da sinucleinopatia e a presença concomitante de outros depósitos de proteínas (por exemplo, Aβ e emaranhados neurofibrilares tau-positivos) pode ser um aspecto importante para distinguir clinicamente diferentes desordens corporais de Lewy. Finalmente, existem condições, detectáveis apenas pelo estudo neuropatológico, quando os corpos de Lewy se acumulam apenas na amígdala ou no bulbo olfativo ou tronco cerebral inferior sem qualquer manifestação clínica (ou seja, doença corporal incidental de Lewy), ou apenas nos órgãos periféricos . Atualmente, duas abordagens neuropatológicas são usadas para descrever a patologia relacionada ao Lewy-body. O estadiamento cerebral da patologia corporal de Lewy, delineia o envolvimento sequencial de regiões cerebrais começando na medula oblonga (estágio 1), pons (estágio 2), mesencéfalo, em particular a substantia nigra (estágio 3), áreas límbicas (estágio 4), e finalmente atingindo áreas neocorticais (estágios 5 e 6) . Intrigantemente, nem todos os casos seguem estritamente a distribuição sequencial descrita pela encenação Braak . Um segundo conjunto de critérios, que se originam da classificação de Kosaka , são implementados no diagnóstico de DLB como tipos de tronco cerebral, límbico ou neocórtico . Como essas abordagens não reconhecem o envolvimento precoce ou puro do bulbo olfativo e diversas predominâncias da deposição de aSyn, isso foi incluído em outra estratégia, o chamado sistema unificado de estadiamento para os distúrbios corporais de Lewy. Isto sugere a classificação dos casos em uma das seguintes etapas: I. Bulbo Olfatório Único; IIa Predominante do Tronco Cerebral; IIb Predominante do Tronco Límbico; III Tronco Cerebral e Límbico; IV Neocortical .

Segundo, estudos históricos focados exclusivamente na presença de corpos Lewy e sua relevância clinicopatológica. No entanto, o espectro das acumulações de aSyn em Lewy body disorders é muito mais amplo do que a mera presença de corpos Lewy e envolve deposições em sinapses, neurites, astrocitos e oligodendrócitos . Além disso, o uso de técnicas modernas, como o ensaio de ligação de proximidade, revelou outras alterações patológicas nos neurônios em distúrbios de Lewy body. Infelizmente, falta documentação da maioria destes aspectos na maioria dos estudos clinicopatológicos existentes, muitos dos quais também empregaram diferentes anticorpos para imuno-coloração, comprometendo totalmente o nosso entendimento do papel da patologia aSyn em diversas condições neurodegenerativas. Essas limitações exigem uma abordagem harmonizada envolvendo a avaliação de várias regiões anatômicas usando anticorpos novos com imunohistoquímica padronizada, e outros métodos e uma descrição consensual dos padrões anatômicos de diferentes depósitos celulares ou sinápticos de aSyn para permitir a comparação de diferentes coortes para melhorar nossa compreensão do espectro completo da patologia aSyn em sinucleinopatias.

Os subtipos clínicos associados à patologia da AMS não podem ser claramente traduzidos em diferenças bioquímicas ou morfológicas. Para o diagnóstico da AMS, a presença de inclusões oligodendrógicas/inclusões citoplasmáticas (CGIs) (corpos Papp-Lantos) é suficiente, entretanto, a patologia neuronal do aSyn e outras patologias, descritas recentemente por métodos sofisticados, também devem ser consideradas. A distribuição das inclusões gliais pode seguir uma predominância estriatonigral ou olivopontocerebelar ou mesmo estar associada à degeneração lobar frontotemporal (FTLD) e ao acúmulo proeminente de aSyn neuronal no lobo temporal medial. Embora casos incidentais de AMS sejam descritos, a AMS geralmente não é procurada no rastreio diagnóstico de patologias concomitantes, uma vez que os primeiros passos da doença podem envolver apenas o cerebelo. De fato, um estudo sobre o envelhecimento mostrou que, através da imunodeficiência de várias regiões anatômicas, casos de AEM assintomáticos podem ser identificados em comunidades de idosos .

Embora a freqüência relativa de distúrbios neurodegenerativos concomitantes, formas puras de proteinopatias ainda são aparentes usando métodos diagnósticos atuais. Isto suporta a atual classificação molecular baseada em proteínas. A interpretação dos diferentes estudos é complicada pelo fato de que proteínas anormalmente depositadas existem em diferentes fases de agregação ou fibrilação, e em diferentes fases ou estágios de envolvimento seqüencial de áreas anatômicas do cérebro, que por sua vez são influenciadas por variações genéticas, efeitos de idade e sexo e multimorbidades, incluindo distúrbios sistêmicos e vasculares . Além disso, a patologia TDP-43 só recentemente foi adicionada ao espectro de proteopatias concomitantes e apenas alguns poucos estudos relatam sua freqüência. Além disso, a tau patologia é percebida principalmente como um emaranhado neurofibrilar relacionado à DA, portanto, a tau patologia subcortical e astroglial ou mesmo a tauopatia primária relacionada à idade (PART) ou a tauopatia límbica de grão argirofílico (AGD) é consideravelmente subvalorizada na maioria dos estudos. Estas advertências têm levado a uma ampla gama de comorbidades neurodegenerativas relatadas, dependendo da coleta de diversos casos e estratégias metodológicas neuropatológicas, que resumimos abaixo.

TDP-43 patologia é claramente mais freqüente em Lewy body disorders (geralmente cerca de 20%) , enquanto menos freqüente em AEM (4-7%) . Outros estudos indicam que o depósito de TDP-43 em DLB (33,3%) é menos frequente do que em casos mistos de AD/DLB (52,6%), ou em AD (73,9%); mas mais frequente do que em controles de idade (17,9%) . Um estudo recente relatou uma distribuição corporal mais extensa de Lewy, correlacionando com a deposição mais freqüente em Aβ, nas formas de tronco cerebral (50%), límbica (57%) e neocórtica (80%) das desordens corporais de Lewy ou deposição de TDP-43 (0, 16 e 22%, respectivamente) . Ao comparar os fenótipos clínicos, PDD e DLB estão associados a uma patologia mais frequente relacionada com AD e proteinopatia TDP-43 do que a PD, mas uma frequência semelhante de AGD, e uma menor prevalência de PART . Estas alterações estão associadas a diferentes cargas de Aβ e tau patologias em diversas regiões anatômicas . É importante ressaltar que, no MSA TDP-43, as imunoreatividades compreendem inclusões astrocíticas subpiáceas e inclusões citoplasmáticas gliais, além de inclusões neuronais, neurites distróficas e inclusões perivasculares . Além disso, os corpos Lewy concomitantes foram descritos em até 10% dos casos de AEM. Em relação à patologia relacionada com a DA, níveis intermediários a altos de alterações neuropatológicas da DA foram descritos em ~ 8%, e PARTE em aproximadamente 40% dos casos de AEM . Qualquer tipo de tau astrogliopatia relacionada com o envelhecimento (ARTAG) é detectada em até 56% dos casos de sinucleinopatia, especificamente a ARTAG foi relatada em 36,8% dos casos de Lewy body disorders e 17,1% dos casos de AMS . Em um pequeno grupo de controles neuropatológicos (ou seja, ausência de qualquer entidade neurodegenerativa incluindo a PART) foi observado qualquer tipo de ARTAG em 28,6% e falta de matéria cinzenta ARTAG (0%) .

Por outro lado, Lewy body pathology é relatada em uma ampla gama de desordens neurodegenerativas e no envelhecimento sem alterações (Fig. 2). Estudos em coortes de envelhecimento, independentemente de os indivíduos terem ou não apresentado sintomas neurológicos, têm tipicamente focado a presença de corpos de Lewy relacionados com alterações patológicas relacionadas com a AD e têm relatado frequências que variam entre 6 a 39% . Estudos que empregam vários métodos sugeriram uma frequência de corpos Lewy concomitantes em ~ 20% na CDB e PSP, que se pensa ser apenas ligeiramente maior do que a da população idosa em geral. Uma prevalência um pouco menor da patologia corporal concomitante de Lewy foi relatada em casos de FTLD-TDP e ALS-TDP (11-15%) e na esporádica doença de Creutzfeldt-Jakob (doença do prião) (9-23%) . Em comparação, a prevalência da patologia de Lewy no envelhecimento sem alterações foi relatada como ~ 13% em um único estudo .

Estudos experimentais sobre a interacção do aSyn com outras proteínas associadas a doenças neurodegenerativas

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   Tau

Estudos experimentais sugerem que o aSyn e o tau, incluindo formas oligoméricas, podem interagir directamente entre si, além disso, foi demonstrada a co-deposição de ambas as proteínas em corpos Lewy, neurites Lewy e emaranhados usando anticorpos contra diferentes epitopos de tau e aSyn em tecidos pós-morte (revisto em ). Esta última depende da localização anatômica e do tipo de doença exemplificada pela relativa escassez de co-localização na substantia nigra na paralisia supranuclear progressiva concomitante e na patologia corporal de Lewy, enquanto é mais provável que detecte co-localização na amígdala na patologia corporal concomitante do AD e Lewy. Enquanto aSyn tem tendência para se auto-agregar , a agregação de tau depende de uma variedade de co-fatores, muitos dos quais provavelmente ainda não foram identificados . Um estudo seminal realizado por Giasson e colegas implicou aSyn como um possível cofactor na agregação de tau . Utilizando aSyn e tau recombinantes, esses autores mostraram uma relação sinérgica, na qual uma proteína pode agir para cruzar a agregação da outra in vitro. Estudos mais recentes em células cultivadas, embora apoiando a capacidade do aSyn fibrils recombinante de induzir a agregação de tau, contudo, lançaram algumas dúvidas sobre a capacidade recíproca do tau fibrils de cruzar a agregação de aSyn . Essas discrepâncias podem refletir as técnicas díspares usadas para determinar a interação entre essas duas proteínas. De facto, um estudo que utilizou a microscopia de Transferência de Energia por Ressonância Fluorescência (FRET), não mostrou nenhuma sementeira cruzada entre aSyn e o tau . Este método, juntamente com o ensaio de ligação de proximidade, também falhou em fornecer evidências claras sobre a proximidade, permitindo a interacção directa do tau e do aSyn no tecido cerebral humano, apesar da rara co-localização nos corpos de inclusão na amígdala. Alternativamente, essas discrepâncias podem estar relacionadas à variabilidade na capacidade de diferentes linhagens conformacionais, ou diferentes anticorpos levantados contra modificações bioquímicas distintas dessas proteínas em estudos em humanos, uma outra fonte de variabilidade entre estudos, para interagir uns com os outros, como previamente demonstrado por Guo e colegas .

A observação de que indivíduos do tipo Contursi, que expressam a mutação A53T mutante em aSyn, também têm inclusões amilóides tau filamentosas, assim como os ratos que superexpressam A53T ou E46K mutante aSyn, fornece evidências de que aSyn mutante aSyn pode impulsionar a agregação de tau in vivo . Além disso, a cromatografia de afinidade em lisados cerebrais humanos revelou uma interação direta entre o terminal C do tipo selvagem aSyn e o domínio de ligação de microtubos do tau . Além disso, ratos injetados com fibrilas recombinantes pré-formadas (PFFs) do tipo selvagem aSyn desenvolvem não apenas uma sinucleinopatia generalizada, mas também desenvolvem depósitos de tau, suportando ainda mais uma relação sinérgica entre aSyn e a agregação de tau in vivo .

Interessantemente, em um ambiente experimental há pouca evidência de sobreposição entre depósitos de tau e aSyn em células cultivadas ou em ratos expostos a PFFs de aSyn . Além disso, como a tauopatia é freqüentemente encontrada na ausência de sinucleinopatia no cérebro humano, embora as evidências sugiram que aSyn pode ser um co-fator capaz de conduzir a agregação de tau, muitos outros estudos devem ser realizados para determinar a magnitude de qualquer efeito desse tipo nas comorbidades proteicas humanas.

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   TDP-43

TDP-43 é freqüentemente associado com tau e Aβ, porém até o momento apenas dois estudos recentes, do mesmo grupo, abordaram a interação entre aSyn e TDP-43 em nível experimental. Células SHSY5Y, duplamente transfectadas com aSyn e um TDP-43 mutante sem o sinal de localização nuclear (TDP-43dNLS) desenvolveram agregados abundantes de TDP-43 fosforilados após exposição a aSyn PFFs . Esses agregados não foram formados em células que expressam TDP-43 do tipo selvagem, sugerindo que o TDP-43dNLS predominantemente citosólico é mais suscetível aos efeitos catalisadores da agregação de aSyn PFFs do que o TDP-43 do tipo selvagem predominantemente nuclear. Em um segundo estudo in vivo, ratos do tipo selvagem inoculados com aSyn PFFs intracerebral desenvolveram uma sinucleinopatia, bem como depósitos anormais de TDP-43 do tipo ponto. Semelhante à distribuição da sinucleinopatia e do depósito de tau induzidos por aSyn e TDP-43, as inclusões de aSyn e TDP-43 foram apenas parcialmente colocadas em células expostas a aSyn PFF e raramente colocadas em camundongos expostos a aSyn PFF pondo em questão o significado de qualquer efeito sinérgico de aSyn na agregação de TDP-43 na doença . Em tecidos humanos são observadas raras co-localizações para o TDP-43 em corpos da amígdala Lewy ou aSyn em inclusões do TDP-43 da amígdala, enquanto que em inclusões oligodendrogliares do aSyn relacionadas com a AMS ocasionalmente podem ser observadas imunoreatividades do TDP-43 .

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   Amilóide-β

Em 1993, Ueda e colegas reportaram um estudo sobre um componente não reconhecido do amilóide no AD e tentaram nomear este componente de 35-aminoácido peptídeo NAC (componente nãoAβ do amilóide AD) e seu precursor NACP , que logo foi definido como aSyn . Mais tarde foi mostrado que o núcleo amilóide das placas Aβ carece de deposição de aSyn mas a proteína é vista nas neurites distróficas das placas. Essas observações no tecido humano despertaram interesse em examinar essas duas proteínas como potenciais interatores.

Indeed, estudos experimentais fornecem uma riqueza de evidências pensadas para apoiar a ligação e a coagregação do Aβ e do aSyn. In vitro, Aβ pode co-semear a agregação de aSyn tanto em sistemas livres como baseados em células e recombinante Aβ pode induzir fosforilação de aSyn no ser 129 (aSyn-ser129P) . Em modelos animais, há evidências conflitantes em relação à interação entre aSyn e o Aβ. Assim, a expressão combinada de aSyn e aSyn humano mostrou aumentar a deposição de aSyn fibrilar intraneuronal e acelerar o desenvolvimento de disfunção motora e cognitiva em camundongos transgênicos duplos. Da mesma forma, em um modelo de rato de DLB-AD, que expressa simultaneamente PS1(M146 V), APP(Swe), tau(P301L) e aSyn(A53T), observou-se um aumento substancial da deposição de Aβ, tau e aSyn, acompanhado de um declínio cognitivo acelerado, sugerindo um efeito sinérgico dessas proteínas na condução tanto da patologia como do fenótipo . Suportando este possível efeito sinérgico, o knock-down de aSyn num modelo de AD transgénico de ratinho APP mostrou reduzir a degeneração das fibras colinérgicas e dos neurónios hipocampais . Curiosamente, esses efeitos foram na ausência de qualquer efeito na expressão do APP ou no depósito de Aβ, e podem apontar para uma influência ainda desconhecida do aSyn na vulnerabilidade seletiva dos neurônios colinérgicos na DA. Juntos, esses estudos fornecem evidências apoiando a hipótese provocadora de que aSyn pode ser mais do que um mero passageiro ocioso na patogênese da DA. Em contraste, alguns estudos sugeriram que aSyn pode inibir a formação de placas Aβ, com um demonstrando um aumento significativo na carga de placas Aβ em ratos APP (Tg2576) quando cruzados com ratos aSyn knockout, enquanto um segundo estudo descobriu que aSyn knockdown em ratos APP aumentou a carga de placas, mas diminuiu os níveis de oligómeros extracelulares Aβ. Um outro estudo descobriu que a inoculação de ratos APPPS1/aSyn(A30P) com aSyn derivado de homogeneização cerebral reduziu a formação de placas de Aβ e que a capacidade de semeadura de Aβ homogeneizados foi significativamente reduzida na presença de aSyn .

Estudos recentes também sugeriram um mecanismo adicional, embora indireto, pelo qual aSyn pode mediar a deposição de Aβ. Após a observação de que a exposição ao aSyn recombinante leva ao aumento dos níveis de Aβ em células PC12 cultivadas ou neurônios hipocampais primários, um relatório recente sugeriu que o aSyn pode induzir a produção e secreção do Aβ através do aumento da clivagem do APP em células neuronais cultivadas. É tentador especular que esta observação poderia subestimar o acúmulo frequentemente observado do Aβ em sinucleinopatias se assim for, então sondando os mecanismos precisos pelos quais o aSyn mediar o processamento do APP poderia ser inestimável no desenvolvimento de uma terapêutica potencialmente modificadora de doenças.

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   Proteína Prion

A proteína celular anterior (PrPC) foi previamente sugerida como um receptor para os oligómeros Aβ, embora outros tenham relatado evidências em contrário . Similarmente, a superfície celular PrPC também tem sido descrita como um receptor putativo que promove a absorção de aSyn via ligação ao domínio N-terminal , embora outros tenham mais recentemente contestado estas alegações . Assim, Aulic e colegas relataram que o PrPC knockdown em células do neuroblastoma murino atenuou a absorção de oligômeros recombinantes de aSyn com um efeito semelhante observado ao comparar a absorção de aSyn em neurônios hipocampais primários de camundongos preparados a partir de ratos tipo selvagem ou PrPC knockout. Além disso, os ratos PrPC knockout desenvolveram níveis mais baixos de agregados de aSyn no córtex, estriato, tálamo e hipocampo após inoculação intrastriatal com fibrilas de aSyn, sugerindo que a PrPC pode facilitar a captação e a agregação de oligômeros de aSyn. Esses mesmos autores forneceram evidências de que a replicação de priões do tremor epizoótico foi bloqueada por oligômeros de aSyn, fornecendo uma possível explicação para a observação de que indivíduos com doença de Creutzfeldt-Jakob têm um curso de doença mais prolongado quando há sinucleinopatia concomitante. Por outro lado, La Vitola e colegas não encontraram evidências de ligação entre a PrPC e os oligômeros aSyn e observaram que tanto os ratos nocauteadores da PrPC quanto os do tipo selvagem eram igualmente suscetíveis à toxicidade mediada pelo oligômero aSyn e que a expressão PrPC não era um pré-requisito para esses efeitos tóxicos. Ainda é possível que essas discrepâncias sejam o resultado de diferenças metodológicas entre os estudos. Certamente, existem muitas espécies diferentes de oligômeros aSyn, que podem ter uma capacidade de ligação diferencial com o PrPC e continua sendo possível que estudos futuros possam revelar que tanto o PrPC -dependente quanto o PrPC -independente desempenham um papel nas sinucleinopatias. Por outro lado, aSyn tem um papel inesperado na indução de uma encefalopatia espongiforme transmissível com acúmulo da PrP associada à doença. Assim, o aSyn agregado é potente no cruzamento de sementes de proteína prião e agregação in vitro, produzindo estados auto-replicáveis que podem levar a doenças priônicas transmissíveis ao passar em série em animais do tipo selvagem.

Locais anatômicos de potencial patologia concomitante no cérebro humano

Uma compreensão dos perfis anatômicos típicos de deposição de diferentes proteínas associadas a doenças neurodegenerativas em todo o cérebro é vital para considerar o possível impacto da aSyn na patogênese de outras proteopatias comorbidas. Como exemplo, a Fig. 3 ilustra a sobreposição prevista de aSyn na DP (a sinucleinopatia mais comum) com padrões de deposição para Aβ na AD (a proteinopatia neurodegenerativa mais comum) e a Fig. 4 ilustra a sobreposição prevista de aSyn na DP com tau na AD/PART . Na maioria dos casos, de acordo com Braak et al. , nos estágios iniciais (1 a 3) da DP aSyn é predominantemente depositada no tronco cerebral, depois progride através das regiões límbica (incluindo amígdala) e subcortical (incluindo gânglios basais), eventualmente alcançando as áreas neocorticais em estágios posteriores da doença. Na DA, entretanto, o padrão de deposição do Aβ é essencialmente o oposto, com depósitos observados primeiramente no neocórtex (ou seja, Thal fase 1), depois nas regiões límbicas e subcorticais (ou seja, Thal Fase 2 e 3) e finalmente sendo encontrados também no tronco cerebral (Thal Fase 4) progredindo para o cerebelo na Thal Fase 5 . Assim, a oportunidade para aSyn e Aβ coexistirem na mesma região anatômica do cérebro não se apresenta até que pelo menos uma das comorbidades esteja em estágio avançado. A região do cérebro na qual a co-deposição pode ocorrer é dependente do estágio relativo de cada doença. Assim, um indivíduo com DP precoce, mas com patologia mais avançada relacionada à DA, seria previsto que teria patologia sobreposta apenas no tronco cerebral (Fig. 3). Por outro lado, um indivíduo com DP precoce, mas uma DP mais avançada teria uma patologia sobreposta apenas no neocórtex (Fig. 3). Indivíduos com DA e DP avançadas teriam o potencial máximo para patologias concomitantes em todo o cérebro.

Com respeito à co-ocorrência de tau em AD/PART e aSyn em PD, a oportunidade de as duas proteínas serem depositadas na mesma região anatômica ocorre primeiro no tronco cerebral, em particular no locus coeruelus, em estágios iniciais da doença, indicados como estágios subcorticais da patologia neurofibrilar emaranhado por Braak e colegas (Fig. 4). A deposição de proteínas progride então para regiões límbicas e subcorticais. Como a tau patologia (Braak estágio I-IV) predomina nas áreas límbicas e no lobo temporal medial, mas não nos gânglios basais, enquanto a Lewy body pathology (Braak estágio 4) nos gânglios basais e áreas límbicas, o ponto de encontro mais provável seria a amígdala, hipocampo, córtex entorhinal e cingulado anterior. Finalmente, em estágios mais avançados as duas proteínas também podem coexistir no neocórtex (Fig. 4).

Independentemente das proteínas co-depositadas, claramente, o grau de sobreposição potencial depende do estágio temporal de cada doença, com menos regiões sobrepostas previstas no início da doença e um grau muito maior de sobreposição potencial em estágios posteriores, enfatizando assim a contribuição potencial das proteopatias comorbidas para a patogenicidade, particularmente em doenças posteriores. Também é importante notar que estes números destacam as regiões cerebrais potenciais onde se prevê a coexistência de proteopatias comorbidas, mas que permanecem agnósticas à quantidade de patologia presente, ou que se alguma proteinopatia é predominante. Finalmente, enfatizamos que estas imagens (Figs. 3 e 4) representam nosso conhecimento baseado em métodos imunohistoquímicos atuais para detectar patologia anormal. Assim, continua sendo possível que futuros estudos mapeando proteínas aberrantemente depositadas usando métodos mais sensíveis e sofisticados, possam revelar um ainda inesperado e maior grau de sobreposição anatômica.

A um nível anatômico a amígdala, uma parte do sistema límbico localizada no fundo do lobo temporal medial, sofre um alto grau de sobreposição de proteínas aberrantemente depositadas com patologia presente na DA, sinucleinopatias e tauopatias, entre outras . Esta observação levou Nelson e colegas a propor recentemente que a amígdala pode servir como “incubadora” de proteínas desdobradas e sugerir que a convergência de comorbidades neuropatológicas nestas regiões pode agir em sinergia para impulsionar a evolução de uma proteinopatia pura para comorbidades neuropatológicas potencialmente mais agressivas. Esta hipótese provocadora, se verdadeira, teria profundas implicações tanto para o diagnóstico de doenças neurodegenerativas como para o desenvolvimento de uma nova terapêutica voltada para a proteinopatia. Nos próximos anos esperamos que, usando técnicas modernas capazes de sondar as propriedades bioquímicas das proteínas aberrantes, o estudo cuidadoso das comorbidades neuropatológicas comuns, particularmente em regiões do cérebro com alto grau de convergência, forneça informações vitais sobre a relação entre essas comorbidades, o impacto que cada uma pode ter sobre a outra e potencialmente revelar novos alvos para futuros biomarcadores e terapias modificadoras de doenças.