Bronze Diabetes

Perturbações primárias do metabolismo do ferro: Distúrbios associados à diminuição da produção de Hepcidina (Hemocromatose Hereditária Tipos 1-3)

Hermocromatose Hereditária Associada ao HFE (tipo 1). A hemocromatose HFE é a desordem genética mais comum em pessoas de descendência do norte da Europa (Milman e Pedersen, 2003). Dados do estudo de Hemocromatose e Triagem por Sobrecarga de Ferro indicam que 0,44% da população branca dos Estados Unidos é homozigotos para C282Y, a mutação do HFE mais fortemente associada à sobrecarga clínica de ferro. A prevalência de heterozigotos C282Y é de aproximadamente 10% entre a população branca. A outra mutação comum do HFE, H63D, é na verdade mais prevalente, mas é tipicamente associada a um fenótipo mais leve (2,0%). A heterozigosidade composta para C282Y e H63D é observada em 2,4% da população branca (Adams et al., 2005).

mutações HFE (geralmente C282Y ou H63D) estão presentes em 85-90% dos pacientes com hemocromatose hereditária nos Estados Unidos (Bomford, 2002). Mutações de falta de sentido no HFE como o C282Y diminuem a produção de hepcidina, causando maior mobilização de ferro do enterócito para a circulação (Adams e Barton, 2007; Dunn et al., 2007). A hemocromatose associada ao HFE é uma doença autossômica recessiva. Uma sobrecarga significativa de ferro é vista principalmente nos homozigotos para a mutação C282Y e menos frequentemente nos homozigotos H63D. Os heterozigotos compostos para C282Y e H63D podem ter evidência de sobrecarga de ferro, particularmente se tiverem um fator subjacente que pode exacerbar a deposição de ferro (Walsh et al., 2006). Embora heterozigotos simples para mutações HFE tenham anormalidades laboratoriais que os distinguem de sujeitos normais, eles geralmente não têm sobrecarga de ferro (Bulaj et al., 1996). Como resultado da variedade de fatores ambientais ou demográficos que podem impactar as manifestações da hemocromatose, a penetração da hemocromatose hereditária associada ao HFE não é clara. Alguns estudos sugerem que a sobrecarga real de ferro está presente em apenas 1% dos homozigotos C282Y (Beutler e Felitti, 2003).

O padrão inicial de deposição de ferro na hemocromatose por HFE começa com o acúmulo de ferro no fígado; posteriormente, o ferro se acumula no pâncreas, coração e outros órgãos (Bomford, 2002; Powell, 2002). As reservas de ferro na medula óssea são normais ou até diminuíram, apesar da deposição de ferro parenquimatoso grave (Blitzer et al., 1978). Os homozigotos para hemocromatose hereditária podem não ter manifestações clínicas distintas, particularmente em idades mais jovens. Pacientes presentes à atenção médica para avaliação de anormalidades químicas da função hepática ou hepatomegalia, para avaliação de diabetes ou hipogonadismo, para avaliação de artropatia ocorrida em idade relativamente precoce, ou porque a avaliação para fadiga inespecífica levou à medição dos níveis de ferro (tipicamente enquanto se avalia a anemia por deficiência de ferro) (Adams et al., 1991). Este tipo de apresentação inespecífica é muito mais comum do que o clássico tétrade dos sinais clínicos de hemocromatose: doença hepática, diabetes mellitus, pigmentação cutânea e falência gonadal. Embora a combinação de disfunção pancreática e pigmentação cutânea seja referida como “diabetes de bronze”, a cor da pele é normalmente um cinzento azulado. A artropatia, que se assemelha radiologicamente à pseudo-gota, pode ser uma manifestação precoce da doença e está frequentemente presente em pacientes com doença avançada (Askari et al., 1983).

Os testes genéticos once identificam um paciente como homozigoto para a mutação C282Y (ou seja, C282Y/C282Y), a saturação elevada da transferrina estabelece o diagnóstico de hemocromatose hereditária clinicamente expressa. Também é verdade para heterozigotos compostos de C282Y e H63D e para homozigotos H63D, embora a possibilidade de que algum outro fator ambiental ou comportamental (particularmente o uso crônico de álcool ou hepatite C) esteja contribuindo para a sobrecarga de ferro precise ser considerado, particularmente com as mutações de H63D (Bulaj et al., 1996; Tung et al., 2003). A mutação HFE homozigotos ou heterozigotos compostos com evidência bioquímica de sobrecarga de ferro. A biopsia hepática não é necessária para o diagnóstico de homozigotos com mutação HFE, mas é indicada para detectar cirrose em pacientes de alto risco para este diagnóstico. Estes incluem pacientes com hepatomegalia, ferritina sérica maior que 1000 μg l-1, ou uma concentração sérica elevada de transaminase de aspartato (Guyader et al., 1998).

O tratamento da hemocromatose hereditária é o mesmo para todos os subtipos. O início imediato de uma terapia de remoção de ferro é sempre indicado para pacientes com hemocromatose hereditária e sobrecarga de ferro, mesmo quando a cirrose ou lesão de órgãos já está presente, pois a progressão da doença pode ser retardada ou presa, e a correção parcial da disfunção orgânica às vezes ocorre (Powell et al., 2006). Os pacientes têm expectativa de vida normal se a carga excessiva de ferro for eliminada antes do desenvolvimento de diabetes mellitus ou cirrose (Niederau et al., 1985). Se a cirrose estiver presente, o risco de carcinoma hepatocelular é aumentado em mais de 200 vezes (Powell, 2002). Na hemocromatose hereditária, o carcinoma hepatocelular é, em sua maioria, limitado a pacientes com cirrose hepática e é a causa final de morte em 20-30% desses pacientes, mesmo após a remoção bem sucedida da carga de ferro. O tratamento de escolha para a hemocromatose hereditária é um programa agressivo de flebotomia ou remoção de sangue, para reduzir os níveis de ferro no corpo ao normal ou quase normal e mantê-los nessa faixa (Adams e Barton, 2007). Normalmente, 500 ml de sangue (contendo 200-250 mg de ferro) são removidos a cada episódio, normalmente uma ou duas vezes por semana. A remoção bem-sucedida do ferro requer tratamento prolongado, uma vez que a carga de ferro a ser removida normalmente excede 10 g. O programa de flebotomia pode precisar ser atenuado se o paciente não puder tolerar um programa vigoroso devido a anemia ou outros problemas médicos ou sociais.

A medida que o ferro é removido, a concentração sérica de ferritina diminui progressivamente, mas a saturação da transferrina sérica permanece elevada até que as reservas de ferro estejam quase esgotadas. O objetivo é atingir uma concentração de ferritina inferior a 50 μg l-1, embora alguns especialistas aconselhem um alvo menor.

Na sequência da remoção bem sucedida do ferro, é necessária uma flebotomia de manutenção vitalícia (geralmente três ou quatro vezes por ano) para evitar a reacumulação da carga de ferro e manter uma concentração sérica de ferritina inferior a 50 μg l-1. Pacientes com hemocromatose e cirrose, ou pacientes com alto risco para cirrose, devem ser monitorados para o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (Adams e Barton, 2007).

Hematocromatose juvenil (tipo 2). A hemocromatose juvenil é um distúrbio autossômico recessivo raro em que a sobrecarga de ferro grave se desenvolve antes dos 30 anos de idade. Dois subtipos são descritos: o tipo 2A é causado por mutações na HJV (Le et al., 2004) e o tipo 2B é causado por mutações no próprio gene da hepcidina (Roetto et al., 2003). A taxa de deposição patológica de ferro é mais rápida do que na hemocromatose HFE, e os pacientes freqüentemente apresentam disfunção orgânica avançada atribuível à sobrecarga de ferro (cardiomiopatia, hipogonadismo, tolerância à glicose comprometida) na apresentação (Camaschella et al., 2002). A insuficiência cardíaca é uma característica particular da hemocromatose juvenil. A apresentação precoce da disfunção orgânica requer uma abordagem agressiva para a remoção do ferro e rastreamento familiar de parentes de primeiro grau.

TfR2-associated hereditary hemochromatosis (tipo 3). A hemocromatose hereditária tipo 3 é outro distúrbio autossômico recessivo raro que também pode produzir deposição significativa de ferro no início da vida, mas geralmente não no mesmo grau da hemocromatose juvenil (Adams e Barton, 2007). É produzida por mutações em TfR2 (Roetto et al., 2002) e está associada a níveis reduzidos de hepcidina (Nemeth et al., 2005).

Aceruloplasminemia. Na doença autossômica recessiva aceruloplasminemia, a deficiência da atividade da ferroxidase da proteína transportadora de cobre ceruloplasmina resulta em acúmulo de ferro no fígado, pâncreas e cérebro, com quantidades menores de ferro em excesso encontradas no baço, coração, rim, tireóide e retina. Os níveis de Hepcidina na aceruloplasminemia são relatados como diminuídos (Kaneko et al., 2010). Os pacientes apresentam neurodegeneração progressiva da retina e dos gânglios basais e diabetes mellitus na meia-idade (Skidmore et al., 2007). Os níveis de cobre tecidual, contudo, são tipicamente normais (Miyajima, 2003).