Developing Antimicrobial Breakpoints

Criar um consenso global para o ponto de ruptura antimicrobiano para combater a resistência aos antibióticos em medicamentos futuros.

A Organização Mundial de Saúde afirma que estamos em “uma corrida contra o tempo para desenvolver novos antibióticos”, com muito poucos antibióticos no desenvolvimento de medicamentos. Isto pode ser porque ficamos sem idéias ou porque o retorno do investimento é considerado pobre. Além disso, a velocidade com que as bactérias desenvolvem novas resistências pode amortecer o entusiasmo de qualquer um. Isto, juntamente com a propagação global de bactérias resistentes entre países, significa que temos agora uma situação que exige reacções imediatas dos governos.

Nadas as últimas três décadas não foram descobertas novas classes de antibióticos. Novos membros em grupos já conhecidos de antimicrobianos foram desenvolvidos e alguns deles foram combinados com inibidores da beta-lactamase. Um ponto central dos esforços globais em curso é a padronização da definição de resistência para cada agente antimicrobiano e espécie relevante.

Antimicrobial Breakpoint

Nos últimos 15 anos, a comunidade européia de microbiologistas e especialistas em doenças infecciosas estabeleceu pontos de ruptura comuns para a Europa. Um breakpoint antimicrobiano é a concentração acordada de um agente em que as bactérias podem, e não podem, ser tratadas com o agente antimicrobiano em questão. Isto estará relacionado com a dose necessária para tratar bactérias susceptíveis. Essencialmente, o ponto de rotura é uma concentração artificial ou melhor, decidida pelo homem, que corresponde a uma dose necessária para inibir o crescimento bacteriano em infecções relevantes.

Um ponto de parada típico é S≤1 e R>4 mg/L que deve ser interpretado como qualquer coisa com uma concentração mínima de inibição (MIC) menor ou igual a 1 deve ser categorizada como “susceptível” (possível tratar com a dose padrão acordada do agente em questão), e qualquer coisa com uma MIC acima de 4 deve ser categorizada como “resistente” (não possível tratar mesmo com a dose mais alta possível). Tudo intermediário é categorizado como “intermediário” (tratável dado um aumento na dosagem). medida que novos mecanismos de resistência se desenvolvem, esquemas de dosagem são desenvolvidos, e outras infecções ou bactérias que não as originalmente avaliadas devem ser incluídas. Há uma necessidade de rever e às vezes rever estes pontos de ruptura.

até muito recentemente não tivemos nenhum censo sobre isto. Embora cada vez mais países adotem as recomendações do EUCAST (Comitê Europeu de Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana), ainda há muitos países que utilizam outros sistemas – na maioria das vezes, o sistema americano através do CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute). A nível prático, isto significa que os agentes antimicrobianos podem ter diferentes pontos de ruptura em diferentes países, o que significa que uma bactéria isolada pode ser classificada como susceptível e resistente a um agente em dois países. Se vamos enfrentar o problema da resistência aos antibióticos, precisamos compará-lo como se fosse à escala global. Este é o mandato do EUCAST.

A história do EUCAST

Desde os anos 70, comités de breakpoints como o EUCAST determinaram os breakpoints para testes de susceptibilidade antimicrobiana fenotípica como parte de processos regulamentares para a aprovação de novos medicamentos. A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e o EUCAST elaboraram um procedimento operacional padrão (SOP) relativo ao estabelecimento de pontos de ruptura para os testes de susceptibilidade antimicrobiana. O SOP foi introduzido como parte do procedimento centralizado para a avaliação e aprovação de novos medicamentos na União Européia.

Em 2008, apenas 20-30 por cento das nações européias haviam adotado as diretrizes do EUCAST. Em 2015, esse número aumentou para 90%, com vários países não-europeus seguindo o exemplo. Estes incluem nações de tão grande alcance como Austrália, Nova Zelândia, África do Sul e Marrocos. Antes do EUCAST, teria sido particularmente complicado utilizar um sistema comum, dado que existiam sete sistemas diferentes.

Sobre o EUCAST:

• EUCAST trata dos pontos de ruptura e dos aspectos técnicos dos testes de susceptibilidade antimicrobiana in vitro fenotípicos e funciona como o comité de pontos de ruptura da EMA.
• EUCAST consiste num grupo de cientistas, principalmente do campo da microbiologia clínica, que desenvolvem métodos e pontos de ruptura dentro do campo dos testes de susceptibilidade de bactérias e fungos.
• EUCAST consiste num comité geral com representantes de todos os países.
• O comité director do EUCAST, com representantes do Comité Geral e com especialistas na matéria, prepara todas as decisões e consulta o Comité Geral, EMA, ECDC, e o mundo em geral num processo de consulta aberto.
• Os subcomités do EUCAST tratam de áreas específicas, tais como fungos, bactérias anaeróbias, detecção de mecanismos de resistência específicos, etc.
• O financiamento é do ESCMID e do ECDC.

Developing Breakpoints

O processo pelo qual os breakpoints são definidos é baseado no trabalho de um comité formado por indivíduos de diferentes origens em microbiologia clínica e doenças infecciosas. Após pesquisa e discussão de parâmetros – tais como atividade antimicrobiana, mecanismos de resistência, farmacocinética e farmacodinâmica – os dados de resultados clínicos definirão a concentração que servirá como ponto de parada. No final do processo, é publicado como um ponto de ruptura provisório no website EUCAST e aberto para consulta. As opiniões são recolhidas e discutidas, e os breakpoints e refutações finais são eventualmente publicados.

Conjuntamente com a EMA, o EUCAST determinou breakpoints para aproximadamente 10 novos agentes e está actualmente ocupado com vários compostos que ainda estão a ser processados. As empresas em processo de desenvolvimento de novos agentes são encorajadas a procurar contato com o EUCAST no início do ciclo de desenvolvimento para obter aconselhamento sobre o procedimento. Também podemos ajudar a preparar o caminho para o desenvolvimento do material AST necessário para o teste de susceptibilidade do novo agente.

Apesar do recente sucesso do EUCAST, ainda existem países indecisos. Em muitos países, os laboratórios tomam decisões individuais, e não é raro que os países acabem com a infeliz situação de ter dois sistemas. Uma vez que os dois sistemas não estão de acordo, especialmente com agentes mais antigos, isto é prejudicial tanto para os cuidados ao paciente como para os programas de vigilância de resistência em curso.

No Reino Unido, a Sociedade Britânica de Quimioterapia Antimicrobiana (BSAC) recomendou recentemente aos laboratórios britânicos que adoptassem as directrizes do EUCAST e informou os laboratórios que o método recomendado pela BSAC não será actualizado após o final de 2015. Nos EUA, existem dois conjuntos de pontos de ruptura, os decididos pela FDA como parte do processo de registo e os recomendados pelo CLSI. Para complicar ainda mais a situação, um grupo de cientistas americanos trabalha agora como parte integrante do EUCAST.

Todos concordam que a unidade internacional seria benéfica para todos. Para realizar testes diários de susceptibilidade, esforços para combater a resistência antimicrobiana e a disseminação de organismos resistentes, o desenvolvimento de novos agentes e de novos diagnósticos beneficiariam muito se houvesse uma definição uniforme de pontos de ruptura para uso em testes de susceptibilidade fenotípica.

As bactérias estão combatendo os antibióticos globalmente, independentemente das fronteiras geográficas, e precisamos adotar a mesma abordagem em nossa pesquisa.

Gunnar Kahlmeter é o Oficial de Comunicações e Ex-Presidente do ESCMID e Coordenador de Dados Clínicos e Ex-Presidente do EUCAST.

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