Doubling-down on prion protein function in Alzheimer’s disease

A desintegração da proteína do prião (PrP) é amplamente reconhecida como o evento causador nas doenças transmissíveis do prião (PrD); entretanto, a PrP também foi proposta para desempenhar um papel na patogênese da doença de Alzheimer (AD). Os papéis propostos da PrP na doença de Alzheimer incluem estimular a deposição amilóide e a transdução de sinais tóxicos através da ligação ao peptídeo amilóide associado à doença de Alzheimer (Aβ). Além disso, comorbidades da PrD incluem alterações neuropatológicas semelhantes ao AD, sugerindo que a PrD pode promover a formação de patologias semelhantes ao AD.

Para investigar as co-patologias da PrD-AD, Qin et al. criaram um modelo de “doença dupla”. Os autores cruzaram duas linhas de mouse: uma representando o AD genético e outra que desenvolve o PrD genético, causado por mutações dentro dos genes APP/PS1 e prnp, respectivamente. Embora não tenham encontrado uma diferença na propensão da PrP mutante para promover a deposição da placa Aβ em comparação com animais do tipo selvagem, eles identificaram uma função da PrP anteriormente não relatada. As placas Aβ produzidas nos ratos PrP mutantes, e em ratos sem PrP, mostraram uma maior proporção de coloração intracelular para extracelular. Mais investigações encontraram que o PrP do tipo selvagem podia ligar-se e entregar o Aβ intraneuronal a exosomas para secreção. A inclusão da PrP nas placas Aβ foi proposta para ser um subproduto desta função portadora. Os autores sugerem que a função portadora recentemente identificada não é mutuamente exclusiva das funções previamente identificadas, pois cada uma depende da capacidade da PrP de ligar o Aβ.

Com a carga da placa ainda evidente nos modelos de mouse AD knock-out PrP, a adequação da PrP como um alvo terapêutico para a AD ainda está por determinar. No entanto, outros estudos mostraram que embora o PrP knock-down tardio na doença tenha pouco impacto na patologia da placa bacteriana, ele recupera a função sináptica e comportamental. A alteração da localização intra/extra-celular do depósito de Aβ alterando o seu tráfico pode ser uma explicação para os benefícios observados da perda da PrP. O direcionamento dos caminhos pelos quais o Aβ é excretado das células e os parceiros de ligação envolvidos podem apresentar uma estratégia interessante para a investigação terapêutica.