Efeito Anrep Angiotensina

INTRODUÇÃO

A via renina-angiotensina-aldosterona é um sistema hormonal que regula a pressão arterial e o equilíbrio hídrico, enquanto que o efeito Anrep é um aumento da contratilidade do coração em resposta a uma maior pós-carga, uma vez que se manifesta em Hipertensão Arterial.

RAAS PATHWAY

Diminuição da pressão arterial, estimulação simpática ou diminuição do NaCl no túbulo distal (macula densa), células granulares renais na parede aferente da arteriole liberam renina, uma enzima que converte o angiotensinogênio circulante secretado no fígado em angiotensina I; angiotensina-enzima de conversão de angiotensina (ECA), produzida pelo endotélio e, portanto, localizada principalmente nos pulmões, então realiza a conversão da angiotensina I em angiotensina II. Isto realiza muitos efeitos ativando a via IP3-PKC: constrição dos vasos sanguíneos, aumento da atividade do transportador de Na/H no túbulo proximal, leve aumento da liberação de ADH e secreção de aldosterona pelo córtex adrenal. A aldosterona promove a ingestão de Na e a excreção de K no cólon e nos rins, através dos canais ENAC e ROMK, a produção e migração para a membrana celular no lado luminal, e a bomba de Na/K para o lado basal. Como esta hormona esteróide aumenta a secreção de K, a sua libertação do córtex adrenal também é estimulada pela hipercalemia. O sódio arrasta fluidos para os vasos sanguíneos, restaurando valores normais de pressão.

Muitas desordens envolvem a desregulação do RAAS:

-Hiperaldosteronismo primário, é caracterizado pela superprodução do hormônio mineralocorticóide pelas glândulas supra-renais
-Hiperaldosteronismo secundário refere-se a uma anormalidade que indiretamente resulta em patologia através de uma via fisiológica previsível. Uma das causas é um tumor de células justaglomerulares. Outra é a estenose da artéria renal, na qual a redução do suprimento sanguíneo através do aparelho justa-globular estimula a produção de renina. Outras causas podem vir dos túbulos: A hiporeabsorção de sódio (como visto nas síndromes de Bartter e Gitelman) levará à hipovolemia ou hipotensão, que activará o sistema RAAS.
-Pseudo-hiperaldosteronismo é uma condição médica que imita o hiperaldosteronismo. Assim como o hiperaldosteronismo, ele produz hipertensão associada a baixa atividade plasmática de renina, e alcalose metabólica associada à hipocalemia. Ao contrário do hiperaldosteronismo, envolve níveis de aldosterona que são normais ou baixos. As causas dietéticas incluem a ingestão excessiva crônica de alcaçuz que é rico em ácido glicirrízico inibindo a 11-β-Hidroxisteroida-desidrogenase; as causas genéticas incluem Síndrome de Liddle.

-Hypoaldosteronism refere-se à diminuição dos níveis do hormônio aldosterona. Pode ser devido a uma deficiência primária, como na doença de Addison, ou secundária, como na nefropatía diabética.
-Pseudo-hipoaldosteronismo é uma condição que imita o hipoaldosteronismo. Entretanto, a condição é devida a uma falha de resposta à aldosterona, e os níveis desta hormona estão na verdade elevados, devido à falta de inibição de feedback. O Pseudo-hipoaldosteronismo tipe 1 é uma condição caracterizada por problemas de regulação da quantidade de sódio no organismo. É desencadeado por mutações nas subunidades ENAC e leva à hipercalemia e acidose metabólica. Por outro lado, o Pseudo-hipoaldosteronismo tipe 2 (Síndrome de Gordon) diz respeito a mutações de dois genes relacionados (WNK1 e WNK4) causando disregulação do ROMK e do NCC; isto eventualmente leva a hipertensão, hipercalemia e acidose metabólica.

ANREP EFFECT

Foi demonstrado que a angiotensina II e talvez a aldosterona estão implicadas no aumento da contratilidade miocárdica após maior pré-carga ou após a carga.

O efeito Anrep: 100 anos depois, 2013

O coração está sob influência nervosa, hormonal e eletrofisiológica contínua. Apesar disso, o músculo cardíaco tem mecanismos intrínsecos para adaptar o débito cardíaco às mudanças nas condições hemodinâmicas. Um aumento no volume diastólico final do ventrículo esquerdo (VED), causado pelo aumento da resistência aórtica à ejeção ou retorno venoso, leva imediatamente a uma contração mais potente. Este é o conhecido mecanismo Frank-Starling que permite ao coração aumentar a sua saída após um aumento da pré-carga ou mantê-la apesar de uma maior pós-carga.

Um papel do trocador sarcolemmal Na+/H+ na resposta de força lenta ao estiramento miocárdico, 1999

O efeito Anrep: um mecanismo miocárdico intrínseco, 1988

No entanto, após este aumento inicial da contratilidade, e durante os 10 a 15 minutos após um estiramento súbito, o desempenho miocárdico continua a aumentar. Em 1912, Gleb Von Anrep mostrou que, após pinçar a aorta ascendente em um cão, seu volume diastólico final inicialmente aumentou, mantendo a ejeção sistólica, como estabelecido pela lei Frank-Starling, e depois diminuiu, embora o débito cardíaco não tenha sido afetado por essa queda. Anrep supunha que isto se devia a um efeito inotrópico positivo. Em 1960, Sarnoff cunhou o termo “autorregulação homeométrica” para definir, em corações isolados, a diminuição progressiva da pressão diastólica final do ventrículo esquerdo (PED) que ocorre após o seu aumento inicial induzido por um aumento da pós-carga. Pesquisas posteriores lançaram nova luz sobre as vias moleculares envolvidas neste mecanismo. Uma maior pós-carga desencadeia a liberação de angiotensina II dos cardiomiócitos através de receptores de estiramento, como as integrinas. A angiotensina II liga-se ao receptor AT I, depois a endotelina-1 é libertada e liga-se ao seu próprio receptor, ETa.

Pubmed, ‘The Anrep effect and myocardial hypertrophy’, 2005

Mecanismos subjacentes ao aumento de força e Ca++ transitórios que seguem o estiramento do músculo cardíaco,1999

Esta estimulação autócrina parece aumentar a produção de hormônios mineralcorticoides pelos miócitos (embora este ponto esteja atualmente em discussão, uma vez que as células miocárdicas têm um conjunto muito pobre de enzimas de produção de esteróides), que atua através do receptor mineralcorticoide; foi proposto que a transplantação de EGFR também está envolvida.

O efeito Anrep requer a transativação do receptor do fator de crescimento epidérmico,2010

Esta via impulsiona a atividade da NADPH oxidase e a produção de ânions supeóxido, levando à abertura dos canais K mitocondriais, conseqüente despolarização e maior produção de ROS. As cinases ERK1/2 e p90 sensíveis ao Redox e depois o NHE1 fosforilato, que aumenta a quantidade de Na nas células e, portanto, a atividade NCX, trazendo mais Ca para os cardiomiócitos. Portanto, esta via explica o efeito inotrópico positivo após uma maior pós-carga, embora outro mecanismo tenha sido sugerido.

O efeito Anrep reconsiderado,1972

CONCLUSÕES

Existem evidências suficientes para sugerir que o efeito Anrep ocorre após uma série de eventos, com a liberação de Ang II acendendo esta cascata molecular, e terminando com um aumento no transiente de Ca através da ativação do NCX. Curiosamente, 50 anos após Anrep relatar seu fenômeno, Sarnoff cunhou a palavra “autorregulación”, um termo que transpira que o mecanismo reside no próprio miocárdio. Um século depois, isto é bastante evidente à luz dos novos mecanismos autócrinos/paracrine cardíacos aqui descritos.

Alberto Pacielli, Nicola Marchese