Efeito de aplicação do apatinibe em pacientes com falha do tratamento padrão para tumores malignos avançados

Tumores malignos avançados são difíceis de curar. Para a maioria dos tipos de câncer, a quimioterapia ainda é uma das primeiras opções de tratamento. No entanto, alguns pacientes não conseguem aderir a um ciclo de quimioterapia eficaz, e a eficácia do tratamento e a qualidade de vida são afectadas devido aos efeitos secundários da quimioterapia. Na escolha do tratamento, tanto a eficácia quanto o impacto do tratamento na qualidade de vida dos pacientes devem ser considerados para prolongar o tempo de sobrevivência de pacientes com câncer avançado e melhorar a qualidade de vida. Com o desenvolvimento da medicina de precisão e a pesquisa aprofundada sobre o câncer, espera-se que a terapia orientada se torne um novo ponto de ruptura no tratamento de tumores malignos. Agora existem alguns medicamentos direcionados aplicados ao tratamento clínico, e combinados com outros métodos de tratamento, que proporcionarão um novo conceito terapêutico para o tratamento padrão de muitas neoplasias malignas.

Correntemente, as terapias direcionadas têm recebido grande atenção, e os medicamentos direcionados anti-angiogênicos se tornaram um dos pontos quentes da pesquisa. O Apatinib é uma pequena molécula inibidora da tirosina quinase que inibe o VEGFR-2 e se liga a ligandos como o receptor do fator de crescimento endotelial vascular VEGFR-2 para inibir a angiogênese tumoral. Em comparação aos medicamentos que visam o VEGFR-1, o apatinibe, que visa o VEGFR-2, tem uma capacidade antiangiogênica superior. O apatinib é um dos mais promissores fármacos anti-angiogênicos. Atualmente, o apatinib tem sido estudado experimentalmente em diferentes tipos de câncer. Os resultados confirmaram que o apatinibe é um método eficaz para o tratamento de tumores malignos. O apatinibe combinado com quimioterapia ou terapia orientada pode melhorar ainda mais a eficácia clínica. Além disso, experiências relacionadas mostram que o apatinibe é superior a outros medicamentos anti-angiogénicos e tem uma boa segurança. Portanto, o apatinibe é razoável e eficaz para o tratamento de diferentes cânceres avançados.

Em uma reunião da Sociedade Americana de Oncologia Clínica em 2014, alguns estudiosos relataram um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, fase III do apatinibe como um regime de terceira linha para câncer gástrico avançado e tumores da junção gastroesofágica. Como resultado, os tempos médios de sobrevida global (4,7 e 6,5 meses) e PFS (1,8 e 2,6 meses) de pacientes com câncer gástrico avançado e tumores da junção gastroesofágica, respectivamente, foram significativamente mais longos no grupo do apatinibe do que no grupo do placebo. O apatinib também mostrou boa eficácia em ensaios clínicos de fase II de câncer de mama metastático tri-negativo, com ORR e DCR de 16,7 e 66,7%, respectivamente. Além disso, o apatinibe também é utilizado em outros tumores, incluindo câncer de pulmão avançado de células não pequenas e câncer de fígado avançado. Estudos clínicos de fase II destes tumores sugerem que o apatinibe pode prolongar significativamente o PFS em pacientes e que as pacientes exibiram diferentes ORRs e DCRs . Neste estudo, os pacientes apresentaram um ORR de 16,1%, um DCR de 64,5% e uma PFS mediana de 2,66 meses, semelhante aos resultados do estudo acima. Os pacientes com múltiplas neoplasias malignas avançadas e falha no tratamento após o regime padrão que foram tratados com apatinibe ainda exibiram resultados melhores. Além disso, para pacientes com escores ECOG de 1 a 2 e < 3 locais metastáticos, esses índices foram superiores aos dos pacientes com escores ECOG de ≥3 e ≥ 3 metástases (ambos P < 0,05), indicando que o estado físico desses pacientes melhorou. Quanto menor o grau de progressão do tumor, melhor foi o efeito terapêutico do apatinibe.

Estudos mostraram que o apatinibe pode inibir o bombeamento do efluxo mediado pela glicoproteína P (ATP-binding cassette subfamily B member 1 transporter gene, ABCB1), multidrug resistance associated protein 1 (MRP1), ATP-cassete de ligação do membro C da subfamília C (ABCC1), proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), e ATP-cassete de ligação do membro G da subfamília 2 (ABCG2) para reverter a resistência a múltiplas drogas em células tumorais sólidas . Além disso, o apatinibe também pode diminuir a fosforilação da quinase 1/2 extracelular e a fosforilação da proteína quinase B, induzir a apoptose e inibir a proliferação de células de leucemia multirresistentes ao HL-60, e aumentar o efeito mortal do tratamento com doxorubicina emparelhada em células com leucemia com alta expressão de ABCB-1 . Neste estudo, os ORR, DCR e PFS de pacientes tratados com regimes de segunda e terceira linhas foram ligeiramente superiores aos tratados com o regime de primeira linha, sugerindo que pacientes com resistência a quimioterapia de segunda e terceira linhas ainda podem ser capazes de obter um bom efeito de tratamento com apatinibe. Entretanto, não houve diferença significativa no tempo de DCR ou PFS entre pacientes tratados com regimes diferentes (P > 0,05), o que pode estar relacionado com o tamanho da pequena amostra. Vale ressaltar que os antiangiogênicos também têm o problema de resistência aos medicamentos, o que pode torná-los ineficazes após um período de tratamento. No caso de recorrência de tumores, esse efeito pode ser devido a vias de sinalização VEGFR independentes de tumores, que são compensadas por outras vias de sinalização. Existem também muitos ensaios clínicos que tentaram combinar o apatinibe com a quimioterapia para controlar a resistência aos fármacos.

Em muitos tipos diferentes de tumores, o cancro neuroendócrino tem um grau relativamente elevado de malignidade e é propenso à recorrência e à metástase. Atualmente, o principal tratamento é a cirurgia. Os pacientes avançados são relativamente resistentes à quimioterapia, sendo considerados octreotídeo e everolimus. Sunitinib e outros são administrados como medicamentos de primeira linha. Dos 3 pacientes com carcinoma neuroendócrino neste estudo, 1 paciente progrediu com o regime de terceira linha e obteve remissão parcial após o tratamento com apatinibe. O tempo de PFS foi de 11,5 meses. Os outros 2 pacientes mantiveram a doença estável com tempo de PFS de > 9 meses. Estes 3 pacientes ainda estavam tomando o medicamento; 1 paciente com câncer endometrial foi parcialmente aliviado e o tempo de PFS foi de 4,6 meses; 1 paciente com câncer cervical também alcançou doença estável e manteve PFS por 6,2 meses; este paciente está atualmente sob medicação de manutenção. Este resultado sugere que o apatinibe pode alcançar melhores resultados nos tumores acima mencionados do que em outros tipos de tumores. Actualmente, não existe uma terapia orientada eficaz para o cancro da mama tri-negativo, e a quimioterapia continua a ser o principal tratamento. Este estudo incluiu 10 pacientes com câncer de mama avançado, 7 dos quais tinham câncer de mama tri-negativo avançado. Após a aplicação do apatinibe, 1 paciente foi parcialmente aliviado, 3 pacientes alcançaram doença estável e o tempo médio de PFS foi de 1,1 meses. Assim, o apatinibe pode ser um tratamento eficaz para pacientes com câncer de mama tri-negativo, que têm opções de tratamento limitadas e prognóstico ruim. Devido à ampla cobertura dos tipos de doença neste estudo, o tamanho da amostra de cada tipo de doença foi pequeno, e o valor dos resultados da análise é limitado. Em estudos subseqüentes, o tamanho da amostra poderia ser considerado para maior expansão, ou um único tipo de doença poderia ser mais estudado.

Neste estudo, os eventos adversos mais comuns foram hipertensão, neutropenia e síndrome mão-pé, semelhantes aos relatados em outra literatura . Entretanto, a maioria dos pacientes pode continuar tomando a droga após a redução ou retirada, e a tolerância é boa. Entre nossos pacientes, 1 paciente, que foi tratado com capecitabina enquanto tomava apatinibe, morreu de hemorragia cerebral devido à trombocitopenia estágio IV. Não existe uma base definitiva para provar que o apatinibe combinado com quimioterapia é superior à terapia com um único agente, sendo necessário um ensaio clínico rigoroso para explorar a eficácia e segurança deste regime e encontrar um grupo adequado para a quimioterapia.