Eficácia comparativa de placebos em ensaios de curta duração com antidepressivos para depressão grave: uma meta-análise secundária de ensaios placebo-controlados
Neste conjunto de meta-análise exploratória secundária do conjunto de dados Cipriani testamos se os placebos dos antidepressivos mais recentes eram mais eficazes que os placebos dos medicamentos mais antigos amitriptilina e trazodona. Estes dois medicamentos, juntamente com a clomipramina, demonstraram ser menos bem tolerados do que os antidepressivos de última geração. Com base no desbloqueio dos investigadores documentado em vários estudos, levantamos a hipótese de que os outcome-assessors nos ensaios destes medicamentos mais antigos eram mais frequentemente desbloqueados devido aos efeitos secundários marcados e observáveis dos fármacos. Em consequência, assumimos que os avaliadores sem cegueira subestimariam, consciente ou inconscientemente, a resposta aos placebos para estes medicamentos mais antigos. Em linha com nosso raciocínio, descobrimos que os amitriptilina- e trazodona-placebos foram classificados como menos eficazes do que os placebos dos mais novos, melhor tolerados, antidepressivos, como os SSRIs (citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina), SNRIs (duloxetina, desvenlafaxina, venlafaxina), e em particular a mirtazapina atípica noradrenérgica e o antidepressivo serotonérgico específico (NaSSA). Como a metodologia do estudo, características da amostra e a taxa de estudos positivos mudaram consideravelmente ao longo do tempo, também controlamos para covariantes importantes, como centro de estudo, cronograma de dosagem, duração do estudo, tamanho da amostra, ano de estudo, status de publicação e patrocínio. Embora a inferioridade da amitriptilina-placebo não tenha permanecido significativa (95% CrIs incluindo zero, apesar de ainda indicar menor resposta), exceto em relação ao mirtazapineplacebo, as diferenças para o trazodona-placebo em comparação à nova geração-placebos permaneceram significativas (95% CrIs excluindo zero).
Nossos achados são compatíveis com a hipótese de que, devido ao desbloqueio, os outcome-assessors podem ter superestimado a diferença média entre fármacos placebo para os antidepressivos mais antigos amitriptilina e trazodona. Outros estudos também apoiam a opinião de que o desbloqueio pode levar a classificações de resposta exageradas para os antidepressivos em relação ao placebo. Por exemplo, Khan e colegas descobriram que a resposta média aos tratamentos de depressão era mais alta quando os outcome-assessors eram unblinded. A meta-análise de Moncrieff e colegas descobriu que a resposta aos TCAs era pobre quando comparada aos placebos ativos (d = 0,17). Da mesma forma, uma meta-análise de Greenberg e colegas constatou que a resposta dos clínicos aos TCAs era pequena (d = 0,25) em ensaios de três braços “cegos” que continham um controle ativo além do placebo-controle. Além disso, nestes ensaios de três braços a resposta aos TCAs foi próxima de zero (d = 0,06) quando avaliados com auto-relatos de pacientes, sugerindo que os avaliadores de resultados vêem diferenças de fármacos-placebo que os pacientes assim avaliados pessoalmente não percebem.
Os presentes achados são importantes para a interpretação da resposta comparativa a diferentes antidepressivos como fornecidos por Cipriani e colegas . Em seu suplemento, Cipriani e colegas relataram que o ajuste para a probabilidade de receber placebo aumentou a resposta à amitriptilina de OR = 2,13 para um OR marcante = 3,16 (aumento de 48%). Da mesma forma, para o trazodone, isto resultou num aumento de OR = 1,51 para OR = 1,97 (aumento de 30%). Estes achados ilustram claramente que a resposta média ao tratamento tanto para amitriptilina quanto para trazodona aumenta substancialmente quando comparada ao placebo em um estudo com dois braços, presumivelmente porque incluir um placebo-arm torna muito mais fácil para os avaliadores de resultados detectar quais participantes receberam o medicamento investigado do que em um estudo controlado ativamente.
Em concordância com a nossa hipótese de que o desbloqueio dos avaliadores de resultados em ensaios com medicamentos mais antigos distorce a diferença média entre placebo e droga, uma meta-análise da resposta placebo mostrou que a resposta média do placebo em 2005 foi mais do dobro da resposta placebo em 1980, quando avaliada pelos avaliadores de resultados. No entanto, não foi encontrada qualquer mudança ao longo do tempo para as auto-avaliações dos doentes, o que mais uma vez reforça as nossas conclusões detalhadas acima de que os avaliadores de resultados classificam as diferenças entre placebo e fármacos de forma diferente do que os doentes percebem pessoalmente. Também é importante salientar que, embora a resposta placebo tenha aumentado consideravelmente durante a década de 1980, desde cerca de 1991, a resposta média de placebo permaneceu em grande parte constante em torno de 35-40% quando as mudanças nas características do desenho do estudo são levadas em conta .
Não vemos nenhuma razão para supor que não há nenhum desobstrução nos estudos de antidepressivos SSRI, SNRI ou NaSSA, embora o viés seja presumivelmente menos pronunciado, já que os medicamentos mais novos são mais bem tolerados do que os TCAs . Por exemplo, a mirtazapina, que tem um modo de acção duplo único como antidepressivo noradrenérgico e serotonérgico específico, tem efeitos sedantes devido à sua afinidade com os receptores histamínicos em baixas concentrações plasmáticas. Este efeito anti-histamínico, no entanto, é compensado em doses mais elevadas pelo aumento da transmissão noradrenérgica, o que reduz o seu efeito sedante . A mirtazapina é ainda considerada como tendo um menor risco de efeitos adversos anticolinérgicos ou relacionados com a serotonina, frequentemente associados a outros antidepressivos (tais como disfunção sexual, náuseas, etc.), mesmo inferiores aos IRSS, e pode realmente melhorar certos efeitos secundários quando tomada em conjunto com outros antidepressivos .
No entanto, os antidepressivos de nova geração também causam efeitos colaterais , razão pela qual as taxas de desistência devido a eventos adversos são mais altas para os antidepressivos de nova geração do que para os placebo (mas, é claro, ainda assim inferiores às taxas de desistência dos antidepressivos mais antigos) . Clínicos experientes podem assim ainda ser capazes de adivinhar correctamente se um participante recebe placebo ou tratamento activo. De acordo com a re-análise do Ensaio de Depressão Hipericum, Chen et al. mostraram que os clínicos eram melhores a adivinhar correctamente placebo do que sertralina ou hipericum. Além disso, os efeitos colaterais foram mais pronunciados entre os participantes para os quais os clínicos adivinharam o tratamento ativo (o que indica que o tratamento não é cego devido aos efeitos colaterais), e as melhorias no tratamento ativo em relação ao placebo foram maiores quando os clínicos adivinharam o tratamento ativo. Portanto, sugerimos que o viés de desbloqueio também é um problema em estudos com antidepressivos mais recentes, embora provavelmente seja menos pronunciado do que em estudos com antidepressivos mais antigos, menos tolerados.
Finalmente, é importante notar que nossa análise não pode descartar completamente explicações alternativas. Por exemplo, em vez de desobstruir, outra razão poderia ser a transformação dos protocolos de ensaios ao longo do tempo. Para citar apenas um exemplo, os critérios de inclusão e exclusão de estudos antidepressivos se tornaram mais restritivos ao longo do tempo, o que significa que os participantes do estudo são cada vez mais não representativos. Embora o controle para o ano do estudo certamente reduza em parte este efeito de confusão, ele não pode removê-lo completamente. Para confirmar a nossa hipótese, é necessário um estudo prospectivo pré-inscrição. Dado que os efeitos colaterais que são observáveis para um avaliador de resultados mesmo quando não são relatados pelo paciente (por exemplo, boca seca, tremor, sonolência, sonolência) são, presumivelmente, os que causam a ausência de cegueira, valeria a pena examinar se estes efeitos secundários específicos (relativos a efeitos secundários menos detectáveis, como disfunção sexual e falta de apetite) levam à identificação correcta do tratamento recebido e se estão negativamente correlacionados com as classificações de depressão no braço placebo.
A principal implicação do nosso estudo é que a ausência de cegueira deve ser sistematicamente avaliada e relatada em ensaios com antidepressivos. Isso permitiria controlar estatisticamente os efeitos de desbloqueio e também seria possível conduzir um estudo de confirmação, conforme detalhado acima. Se a nossa hipótese se mantiver, isso implicaria que placebos inertes são um controle deficiente e, portanto, o uso de placebos ativos deve ser reconsiderado. Outra implicação seria que as classificações de eficácia baseadas na NMA devem ser interpretadas com cautela.
Limitações
Uma limitação da presente análise é que ela não foi baseada em um protocolo escrito, mas simplesmente seguiu os achados de Naudet e colegas .
Uma outra limitação inerente ao presente conjunto de dados é que os placebos só podem ser interpretados com base em suas comparações com os correspondentes antidepressivos aos quais estão vinculados na rede. Aqui, focalizamos os placebos de comparação única, uma vez que os placebos de comparação dupla são difíceis de interpretar e, portanto, apresentados apenas no suplemento. Portanto, deve-se ter em mente que 24% dos ensaios que também incluem dupla comparação não foram incluídos na presente interpretação.
Outra limitação diz respeito à evidência resumida neste placebo especial NMA, na medida em que todas as comparações entre placebos se baseiam apenas em evidência indireta, e não em uma mistura de comparações diretas e indiretas como para a maioria dos antidepressivos; embora, em comparações de tratamentos mistos, uma parte principal da evidência também é frequentemente baseada em evidência indireta. A hipótese de consistência, assumindo que os efeitos entre as comparações diretas e indiretas são os mesmos, não pode, portanto, ser verificada. Embora, seja impossível neste contexto placebo verificar esta hipótese, não se pode ter certeza da validade das comparações considerando que as comparações indiretas podem não ser robustas e propensas à vibração dos efeitos .
Uma limitação metodológica é o problema da multiplicidade na NMA atual. Os modelos padrão de NMA geralmente não levam em conta comparações múltiplas na estimativa dos efeitos relativos do tratamento, o que pode levar a afirmações exageradas e superconfiantes em relação aos efeitos relativos do tratamento. Portanto, a presente análise aplicou a aproximação Bayesiana para reduzir esse problema descrito por Efthimiou e White , onde os efeitos do tratamento são modelados e intercambiáveis e, portanto, as estimativas são reduzidas a grandes valores.
Uma limitação mais geral é que a dependência da hipótese de similaridade que assume que todos os ensaios são suficientemente semelhantes para serem agrupados. Cipriani et al. consideraram esta hipótese válida, mas ainda assim algumas características não medidas podem ter influenciado nossos achados, como diferenças entre pacientes internos e externos ou qualquer outro substituto de gravidade da depressão na entrada do estudo.