Eraxis

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

Anidulafungina é um medicamento anti-fúngico .

Farmacocinética

Características gerais da farmacocinética

A farmacocinética da anidulafungina após a administração intravenosa (IV) tem sido caracterizada em indivíduos saudáveis, populações especiais e pacientes. As exposições sistêmicas da anidulafungina são dose-proporcionais e têm baixa variabilidade intersubjetiva (coeficiente de variação <25%) como mostra a Tabela 4. O estado estacionário foi alcançado no primeiro dia após uma dose de carga (o dobro da dose de manutenção diária) e o fator de acúmulo de plasma estimado no estado estacionário é de aproximadamente 2.

Tabela 4: Média (%CV) Parâmetros Farmacocinéticos do Estado Estável de Anidulafungina Após Administração IV de Anidulafungina Uma Vez Diária durante 10 Dias em Sujeitos Adultos Saudáveis

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PK Parâmetro*	Regime de Dosagem de Anidulafungina IV (LD/MD, mg)†
	70/35‡,§ (N=6)	200/100 (N=10)	260/130§,¶ (N=10)
Cmax, ss	3.55 (13.2)	8.6 (16.2)	10.9 (11.7)
AUCss	42.3 (14.5)	111.8 (24.9)	168.9 (10,8)
CL	0,84 (13,5)	0,94 (24,0)	0,78 (11,3)
t½	43.2 (17,7)	52,0 (11,7)	50,3 (9,7)
Cmaxss = a concentração máxima em estado estacionário AUCss = a área em estado estacionário em concentração vs. curva temporal CL = clearance t ½= a semi-vida de eliminação terminal *Parâmetros foram obtidos de estudos separados †LD/MD: a dose de carga/dose de manutenção uma vez ao dia ‡Data foram coletados no 7º dia §Segurança e eficácia destas doses não foi estabelecida >Veja OVERDOSAGEM

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A eliminação da anidulafungina é de cerca de 1 L/h e a anidulafungina tem uma meia-vida de eliminação terminal de 40â “50 horas.

Distribuição

A farmacocinética da anidulafungina após a administração IV é caracterizada por uma meia-vida curta de distribuição (0,5? “1 hora) e um volume de distribuição de 30? “50 L que é semelhante ao volume total de fluido corporal. A anidulafungina é extensivamente ligada (>99%) a proteínas plasmáticas humanas.

Metabolismo

Metbolismo hepático da anidulafungina não foi observado. A anidulafungina não é um substrato clinicamente relevante, indutor ou inibidor do citocromo P450 (CYP450) isoenzimas. É improvável que a anidulafungina tenha efeitos clinicamente relevantes no metabolismo de drogas metabolizadas por isoenzimas de CYP450.

Anidulafungina sofre lenta degradação química à temperatura fisiológica e pH a um peptídeo aberto por anéis que carece de atividade antifúngica. A meia-vida de degradação in vitro da anidulafungina em condições fisiológicas é de cerca de 24 horas. In vivo, o produto aberto por anéis é posteriormente convertido em degradantes peptídeos e eliminado.

Excreção

Num estudo clínico de dose única, a anidulafungina radiolabrada (14C) foi administrada a indivíduos saudáveis. Aproximadamente 30% da dose radioativa administrada foi eliminada nas fezes durante 9 dias, dos quais menos de 10% foi droga intacta. Menos de 1% da dose radioativa administrada foi excretada na urina. As concentrações de anidulafungina caíram abaixo dos limites inferiores de quantificação 6 dias pós-dose. Quantidades negligenciáveis de radioatividade derivada de drogas foram recuperadas no sangue, urina, e fezes 8 semanas pós-dose.

Populações específicas

Patientes com infecções fúngicas

Análises farmacocinéticas da população de quatro ensaios clínicos, incluindo 107 pacientes do sexo masculino e 118 pacientes do sexo feminino com infecções fúngicas, mostraram que os parâmetros farmacocinéticos da anidulafungina não são afetados pela idade, raça, ou pela presença de medicamentos concomitantes que são substratos metabólicos, inibidores ou indutores conhecidos.

A farmacocinética da anidulafungina em pacientes com infecções fúngicas é semelhante à observada em indivíduos saudáveis. Os parâmetros farmacocinéticos da anidulafungina estimados usando modelagem farmacocinética populacional após administração IV de uma dose de manutenção de 50 mg/dia ou 100 mg/dia (após uma dose de carga) são apresentados na Tabela 5.

Tabela 5: Média (%CV) Parâmetros Farmacocinéticos Estaduais Estáveis de Anidulafungina Após Administração IV de Anidulafungina em Pacientes com Infecções Fúngicas Estimadas Usando Modelagem Farmacocinética da População

PK Parâmetro*	Regime de Dosagem de Anidulafungina IV (LD/MD, mg)†
	100/50	200/100
Cmax, ss	4.2 (22.4)	7.2 (23.3)
Cmin, ss	1.6 (42.1)	3.3 (41.8)
AUCSS	55.2 (32,5)	110,3 (32,5)
CL	1,0 (33,5)
t½,β,‡	26,5 (28.5)
*Todos os parâmetros foram estimados por modelagem populacional usando um modelo de dois compartimentos com eliminação de primeira ordem; AUCss, Cmaxss e Cminss (steady state trough plasma concentration) foram estimados usando parâmetros individuais de PK e taxa de infusão de 1 mg/min para administrar doses recomendadas de 50 e 100 mg/dia. †LD/MD: dose de carga/dose de manutenção diária ‡ t½β é a semi-vida de eliminação predominante que caracteriza a maioria da concentração-½, β perfil temporal

Gênero

Ajustes de dosagem não são necessários com base no sexo. As concentrações plasmáticas de anidulafungina em homens e mulheres saudáveis foram semelhantes. Em estudos com pacientes com doses múltiplas, a liberação de drogas foi ligeiramente mais rápida (aproximadamente 22%) em homens.

Geriatria

Ajustes de dosagem não são necessários para pacientes geriátricos. A análise farmacocinética populacional mostrou que a mediana do clearance diferiu ligeiramente entre o grupo de idosos (pacientes ≥65, mediana CL=1,07 L/h) e o grupo de não idosos (pacientes <65, mediana CL=1,22 L/h) e o intervalo de clearance foi semelhante.

Raça

Ajustes de dosagem não são necessários com base na raça. A farmacocinética da anidulafungina foi semelhante entre Brancos, Negros, Asiáticos e Hispânicos.

HIV Status

Ajustes da dosagem não são necessários com base no status do HIV, independentemente da terapia anti-retroviral concomitante.

Insuficiência hepática

Anidulafungina não é metabolizada hepaticamente. A farmacocinética da anidulafungina foi examinada em indivíduos com insuficiência hepática de Child-Pugh classe A, B ou C. A concentração de anidulafungina não foi aumentada em indivíduos com qualquer grau de insuficiência hepática. Embora tenha sido observada uma ligeira diminuição da AUC em pacientes com insuficiência hepática Infantil-Pugh C, ela estava dentro da faixa de estimativa populacional observada para indivíduos saudáveis .

Insuficiência renal

Anidulafungina tem clearance renal insignificante. Em um estudo clínico de indivíduos com insuficiência renal leve, moderada, grave ou terminal (dependente de diálise), a farmacocinética da anidulafungina foi semelhante àquela observada em indivíduos com função renal normal. A anidulafungina não é dialisável e pode ser administrada sem considerar o momento da hemodiálise .

Pediatria

A farmacocinética da anidulafungina após doses diárias foi investigada em pacientes pediátricos imunocomprometidos (2 a 11 anos) e adolescentes (12 a 17 anos) com neutropenia. O estado estacionário foi alcançado no primeiro dia após a administração da dose de carga (o dobro da dose de manutenção), e a Cmax e a AUCss aumentaram de forma proporcional à dose. As concentrações e exposições após a administração das doses de manutenção de 0,75 e 1,5 mg/kg/dia nesta população foram semelhantes às observadas em adultos após doses de manutenção de 50 e 100 mg/dia, respectivamente (como mostrado na Tabela 6).

Quadro 6: Média (%CV) Parâmetros Farmacocinéticos do Estado Estável de Anidulafungina Após Administração IV de Anidulafungina Uma Vez Diária em Sujeitos Pediátricos

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PK Parâmetro*	Regime de Dosagem de Anidulafungina IV (LD/MD, mg/kg)†
	1.5/0.75		3.0/1.5
Age Group ‡	2-11 anos (N = 6)	12-17 anos (N = 6)	2-11 anos (N = 6)	12-17 anos (N = 6)
Cmax, ss	3.32 (50.0)	4.35 (22.5)	7.57 (34.2)	6.88 (24.3)
AUCss	41,1 (38,4)	56,2 (27,8)	96,1 (39,5)	102,9 (28.2)
* Os dados foram coletados no dia 5 †LD/MD: dose de carga/dose de manutenção diária ‡Safety e a eficácia não foi estabelecida em pacientes pediátricos ≤16 anos de idade

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Interacções de Drogas

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Estudos in vitro mostraram que a anidulafungina não é metabolizada pelo citocromo humano P450 ou por hepatócitos humanos isolados, e não inibe significativamente as actividades das isoformas humanas de CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A) em concentrações clinicamente relevantes. Não foram observadas interacções clinicamente relevantes com drogas susceptíveis de serem co-administradas com anidulafungina.

Cyclosporine (substrato de CYP3A4)

Num estudo em que 12 indivíduos adultos saudáveis receberam 100 mg/dia de anidulafungina após uma dose de carga de 200 mg (nos dias 1 a 8) e em combinação com 1.25 mg/kg de ciclosporina oral duas vezes ao dia (nos dias 5 a 8), o estado estacionário C da anidulafungina não foi alterado significativamente pela ciclosporina; o estado estacionário AUC da anidulafungina foi aumentado em 22%. Um estudo in vitro separado mostrou que a anidulafungina não tem efeito sobre o metabolismo da ciclosporina.

Voriconazol (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 inibidor e substrato)

Num estudo em que 17 sujeitos saudáveis receberam 100 mg/dia de anidulafungina após uma dose de carga de 200 mg, 200 mg duas vezes por dia de voriconazol oral (após duas doses de carga de 400 mg) e ambos em combinação, o estado estacionário Cmax e AUC de anidulafungina e voriconazol não foram significativamente alterados pela co-administração .

Tacrolimus (substrato CYP3A4)

Num estudo em que 35 sujeitos saudáveis receberam uma dose oral única de 5 mg de tacrolimus (no dia 1), 100 mg/dia de anidulafungina após uma dose de carga de 200 mg (nos dias 4 a 12) e ambos em combinação (no dia 13), a Cmax e a AUC em estado estacionário de anidulafungina e tacrolimus não foram significativamente alterados pela co-administração .

Rifampampina (potente indutor CYP450)

A farmacocinética da anidulafungina foi examinada em 27 pacientes que foram co-administrados com anidulafungina e rifampicina. A análise farmacocinética da população mostrou que quando comparada aos dados de pacientes que não receberam rifampicina, a farmacocinética da anidulafungina não foi significativamente alterada pela co-administração com rifampicina .

Anfotericina B lipossoma Para injeção

A farmacocinética da anidulafungina foi examinada em 27 pacientes que foram co-administrados com lipossomal anfotericina B. A análise farmacocinética da população mostrou que quando comparada aos dados de pacientes que não receberam anfotericina B, a farmacocinética da anidulafungina não foi significativamente alterada pela co-administração com anfotericina B .

Microbiologia

Mecanismo de Ação

Anidulafungina é uma equinocandina semi-sintética com atividade antifúngica. A anidulafungina inibe a glucan-sintase, uma enzima presente em células fúngicas, mas não em células de mamíferos. Isto resulta na inibição da formação de 1,3-β-D-glucan, um componente essencial da parede celular fúngica.

Resistência

Resistência à equinocandina é devido a mutações pontuais dentro dos genes (FKS1 e FKS2) codificando para subunidades no complexo enzimático da glucan-sintase. Tem havido relatos de isolados de Candida com sensibilidade reduzida à anidulafungina, sugerindo um potencial para o desenvolvimento de resistência a drogas. O significado clínico desta observação não é totalmente compreendido.

Actividade antimicrobiana

Anidulafungina demonstrou ser activa contra a maioria dos isolados dos seguintes microrganismos, tanto in vitro como em infecções clínicas:

Candida albicans
Candida glabrata
Candida parapsilosis
Candida tropicalis

Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, mas o seu significado clínico é desconhecido. Pelo menos 90% dos seguintes fungos apresentam uma concentração inibitória mínima (MIC) in vitro inferior ou igual ao ponto de quebra susceptível para a anidulafungina contra isolados das seguintes espécies

Candida. Contudo, a eficácia da anidulafungina no tratamento de infecções clínicas devido a estes fungos não foi estabelecida em ensaios clínicos adequados e bem controlados:
Candida guilliermondii
Candida krusei

Testes de susceptibilidade

Para informações específicas sobre critérios interpretativos de testes de susceptibilidade e métodos de teste associados e padrões de controlo de qualidade reconhecidos pela FDA para este fármaco, por favor consulte: https://www.fda.gov/STIC.

Animal Toxicologia E/Or Farmacologia

Em estudos de 3 meses, foi observada toxicidade hepática, incluindo necrose hepatocelular de célula única, hipertrofia hepatocelular e aumento do peso hepático em macacos e ratos, em doses equivalentes a 5,6 vezes a exposição humana. Para ambas as espécies, a hipertrofia hepatocelular ainda foi observada um mês após o final da dose.

Estudos Clínicos

Candidemia e Outras Infecções por Candida (Abscesso Intra-abdominal e Peritonite)

A segurança e eficácia do ERAXIS foram avaliadas em uma Fase 3, estudo aleatório, duplo-cego, de pacientes com candidemia e/ou outras formas de candidíase invasiva. Os pacientes foram randomizados para receber uma vez por dia ERAXIS EV (200 mg de dose de carga seguida de 100 mg de dose de manutenção) ou fluconazol EV (800 mg de dose de carga seguida de 400 mg de dose de manutenção). Os pacientes foram estratificados pelo escore APACHE II (≤20 e >20) e pela presença ou ausência de neutropenia. Pacientes com endocardite, osteomielite ou meningite de Candida, ou com infecção por C. krusei, foram excluídos do estudo. O tratamento foi administrado por pelo menos 14 e não mais que 42 dias. Os pacientes em ambos os braços do estudo foram autorizados a mudar para fluconazol oral após pelo menos 10 dias de terapia intravenosa, desde que fossem capazes de tolerar medicação oral, estivessem afebril por pelo menos 24 horas e as últimas hemoculturas fossem negativas para as espécies Candida.

Os pacientes que receberam pelo menos uma dose de medicação em estudo e que tiveram uma cultura positiva para as espécies Candida de um local normalmente estéril antes da entrada no estudo (população de intenção de tratamento modificada) foram incluídos na análise da resposta global no final da terapia intravenosa. Uma resposta global bem sucedida requeria cura clínica ou melhoria (resolução significativa, mas incompleta dos sinais e sintomas da infecção por Candida e nenhum tratamento antifúngico adicional), e erradicação microbiológica documentada ou presumida. Pacientes com resultado indeterminado foram analisados como falhas nesta população.

Dois cento e cinqüenta e seis pacientes na população com intenção de tratamento (ITT) foram randomizados e receberam pelo menos uma dose da medicação em estudo. Nos pacientes tratados com ERAXIS, a faixa etária foi de 16â “89 anos, a distribuição dos sexos foi de 50% homens e 50% mulheres, e a distribuição racial foi de 71% brancos, 20% negros/afro-americanos, 7% hispânicos, 2% de outras raças. A duração mediana da terapia IV foi de 14 e 11 dias nos braços ERAXIS e fluconazol, respectivamente. Para aqueles que receberam fluconazol oral, a mediana do tempo de terapia oral foi de 7 dias para o braço ERAXIS e 5 dias para o braço fluconazol.

A disposição dos pacientes é apresentada na Tabela 7.

Tabela 7: Disposição dos pacientes e razões para a descontinuação da candidemia e outras infecções por Candida

	ERAXIS n (%)	Fluconazol n (%)
Pacientes tratados	131	125
Patientes que completam o estudo até 6 semanas após…up	94 (72)	80 (64)
DESCONTINUAÇÕES DA MEDICAÇÃO DE ESTUDO
Total descontinuado da medicação em estudo	34 (26)	48 (38)
Continuada devido a eventos adversos	12 (9)	21 (17)
Continuada devido a falta de eficácia	11 (8)	16 (13)

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Dois cento e quarenta…cinco pacientes (127 ERAXIS, 118 fluconazole) cumpriu os critérios de inclusão na população do MITT. Destes, 219 pacientes (116 ERAXIS, 103 fluconazol) apresentavam apenas candidemia. Os fatores de risco para candidemia entre os pacientes de ambos os braços de tratamento neste estudo foram: presença de cateter venoso central (78%), recebimento de antibióticos de amplo espectro (69%), cirurgia recente (42%), hiperalimentação recente (25%), e malignidade subjacente (22%). A espécie mais frequente isolada na linha de base foi C. albicans (62%), seguida por C. glabrata (20%), C. parapsilosis (12%) e C. tropicalis (11%). A maioria (97%) dos pacientes era não-neutropênica (ANC >500) e 81% tinham escores APACHE II menores ou iguais a 20,

Indice de sucesso global em pacientes com candidemia e outras infecções por Candida estão resumidas na Tabela 8.

Tabela 8: Análise de Eficácia: Sucesso global em pacientes com candidemia e outras infecções por Candida (população MITT)

Ponto temporal	ERAXIS (N=127) n (%)	Fluconazol (N=118) n (%)	Diferença de tratamento*, % (95% C.I.)
Fim da IV Terapia	96 (75,6)	71 (60,2)	15,4 (3,9, 27,0)
Fim de Todos Therapy†	94 (74,0)	67 (56.8)	17.2 (2.9, 31.6)‡
2 Semana de Acompanhamento	82 (64.6)	58 (49.2)	15.4 (0.4, 30.4)‡
6 Semana Seguimento	71 (55.9)	52 (44.1)	11,8 (-3,4, 27,0)‡
*Calculado como ERAXIS menos fluconazol †33 pacientes em cada braço de estudo (26% ERAXIS e 29% tratados com fluconazol) mudaram para fluconazol oral após o término da terapia intravenosa. ‡98,3% intervalos de confiança, ajustados post hoc para múltiplas comparações de pontos de tempo secundários

Tabela 9 apresenta resposta global por pacientes com candidemia ou múltiplos locais de infecção por Candida e dados de mortalidade para a população do MITT.

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Quadro 9: Resposta global e mortalidade na candidemia e outras infecções por Candida

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	ERAXIS	Fluconazol	Diferença entre grupos * (95% CI)
Não. de pacientes MITT	127	118
Sucesso Global (MITT) Ao Final da Terapia IV
Candidemia	88/116 (75,9%)	63/103 (61,2%)	14,7 (2,5, 26.9)
Neutropenic	½	2/4	–
Não neutropenic	87/114 (76,3%)	61/99 (61.6%)	–
Situações múltiplas
Fuído peritoneal/abcesso intra-abdominal	4/6	5/6	–
Blood/ peritoneum (intra-abscesso abdominal)	2/2	0/2	–
Blood /bile	–	1/1	–
Blood/renal	–	1/1	1/1	–
Pâncreas	–	0/3	–
Abcesso pélvico	–	1/2	–
Fuído pleural	1/1	–	–	–
Blood/fluído pleural	0/1	–	–	–
Blood/left thigh lesion biopsy	1/1	–	–
Total	8/11 (72.7%)	8/15 (53,3%)	–
Mortalidade
Mortalidade em todos os estudos	29/127 (22.8 %)	37/118 (31,4%)	–
Mortalidade durante a terapia de estudo	10/127 (7,9%)	17/118 (14.4%)	–
Mortalidade atribuída a Candida	2/127 (1,6%)	5/118 (4.2%)	–
* Calculado como ERAXIS menos fluconazol

Candidíase esofágica

ERAXIS foi avaliado em um estudo duplo-cego, duplo-cego e randomizado de Fase 3. Trezentos pacientes receberam ERAXIS (100 mg de carga IV no dia 1 seguido de 50 mg/dia IV) e 301 receberam fluconazol oral (200 mg de carga no dia 1 seguido de 100 mg/dia). A duração do tratamento foi de 7 dias além da resolução dos sintomas por um mínimo de 14 e um máximo de 21 dias.

Nos 442 pacientes com candidíase esofágica confirmada por cultura, a maioria dos pacientes (91%) teve C. albicans isolados na linha de base.

Os grupos de tratamento foram semelhantes em características demográficas e outras características da linha de base. Nos pacientes tratados com ERAXIS, a faixa etária foi de 16â “69 anos, a distribuição de gênero foi de 42% de homens e 58% de mulheres, e a distribuição racial foi de 15% de brancos, 49% de negros/afro-americanos, 15% de asiáticos, 0,3% de hispânicos, 21% de outras raças.

Neste estudo, dos 280 pacientes testados, 237 (84,6%) foram HIV positivos. Em ambos os grupos o tempo médio para a resolução dos sintomas foi de 5 dias e a duração mediana da terapia foi de 14 dias.

A eficácia foi avaliada pelo resultado endoscópico ao final da terapia (EOT). Os pacientes foram considerados clinicamente avaliáveis se receberam pelo menos 10 dias de terapia, se tiveram uma avaliação EOT com um resultado clínico diferente de “indeterminado”, se tiveram uma endoscopia no EOT e não tiveram nenhuma violação do protocolo antes da visita EOT que afetasse uma avaliação da eficácia.

Um sucesso endoscópico, definido como cura (grau endoscópico de 0 numa escala de gravidade de 4 pontos) ou melhoria (diminuição de um ou mais graus em relação à linha de base), foi observado em 225/231 (97,4%) pacientes tratados com ERAXIS e 233/236 (98,7%) pacientes tratados com fluconazol (Tabela 10). A maioria desses pacientes era de cura endoscópica (grau=0). Duas semanas após a conclusão da terapia, o grupo ERAXIS teve significativamente mais recidivas endoscópicas do que o grupo fluconazol, 120/225 (53,3%) vs. 45/233 (19,3%), respectivamente (Tabela 10).

Tabela 10: Resultados da Endoscopia em Pacientes com Candidiase Esofágica (População Clinicamente Avaliável)

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Resposta Endoscópica ao Final da Terapia
Resposta		ERAXIS N=231	Fluconazol N=236	Diferença de tratamento*	95% CI
Sucesso endoscópico, n (%)		225 (97.4)	233 (98,7)	-1,3%	-3,8%, 1,2%
	Cura	204 (88.3)	221 (93,6)
	Implementar	21 (9.1)	12 (5.1)
Failure, n (%)		6 (2.6)	3 (1.3)
Taxas de recaptação endoscópica no seguimento, 2 Semanas Pós-tratamento
		ERAXIS	Fluconazole	Diferença de tratamento*	95% CI
Relapso endoscópico, n/N (%)		120/225 (53.3%)	45/233 (19.3%)	34.0%	25.8%, 42.3%
* Calculado como ERAXIS menos fluconazol

Sucesso clínico (cura ou melhora dos sintomas clínicos incluindo odinofagia/dysphagia e dor retroesternal) ocorreu em 229/231 (99.1%) dos pacientes tratados com ERAXIS e 235/236 (99,6%) dos pacientes tratados com fluconazol no final da terapia. Para os pacientes com C. albicans, o sucesso microbiológico ocorreu em 142/162 (87,7%) do grupo tratado com ERAXIS e 157/166 (94,6%) do grupo tratado com fluconazol no final do tratamento. Para pacientes com espécies Candida que não C. albicans, o sucesso ocorreu em 10/12 (83,3%) do grupo tratado com ERAXIS e 14/16 (87,5%) do grupo tratado com fluconazol.