Fisiologia em Perspectiva: Estrutura e Função-Anatomia e Fisiologia São Integrais

“A anatomia é para a fisiologia como a geografia é para a história; descreve o teatro de eventos”. Esta citação é de Jean François Fernel, o médico francês do século XVI que introduziu o termo fisiologia para descrever o estudo da função do corpo. Ao enfatizar a estreita relação entre anatomia e fisiologia, Fernel seguiu a tradição dos antigos médicos gregos Herófilos e Erasistratus do século III a.C., que trabalhavam no Museu de Alexandria. Eles reconheceram a importância da estrutura na função do corpo humano e fizeram muitas descobertas que se perderam até o Renascimento Científico dos séculos XV e XVI. Em nossa moderna abordagem reducionista à pesquisa biomédica, muitas vezes esquecemos as lições aprendidas com Fernel e Herophilus e Erasistratus que, ao explorar a relação integral entre estrutura e função, obtemos um entendimento mais profundo da fisiologia. Nos artigos de revisão desta edição de Fisiologia, exploramos os insights proporcionados pelo exame da relação entre estrutura e função.

Modelos de cultura de células são freqüentemente usados para avançar nosso entendimento fisiológico. Embora as culturas de células planas e bidimensionais (2D) tenham dominado pesquisas biomédicas passadas, experimentos recentes mudaram para o uso de modelos de cultura de células tridimensionais (3D) que imitam mais de perto a realidade estrutural do microambiente celular e, portanto, fornecem um melhor substrato da fisiologia. Em sua revisão (3), Duval et al. discutem os desafios da criação de modelos de cultura celular tridimensional que elucidam as diferenças de proliferação, movimento, apoptose, respostas mecânicas e matriz extracelular. Eles fornecem uma avaliação crítica dos prós e contras de ambas as abordagens de cultura celular 3D e 2D. Com um maior desenvolvimento, os modelos de cultura de células 3D são susceptíveis de fornecer uma plataforma cada vez mais atractiva para a investigação fisiológica básica. Entretanto, uma compreensão completa de cada método de cultura deve ajudar os cientistas a escolher o método ideal de cultura de células para a sua experiência específica, aumentando a probabilidade de avançar na investigação em terapêutica do cancro, diferenciação de células estaminais, cura de feridas, medicina regenerativa e muitas outras aplicações.

As relações estrutura/função dos nossos tecidos e órgãos são mantidas através de um delicado equilíbrio de proliferação e diferenciação de células estaminais adultas residentes em tecidos. Ao incorporar sinais biológicos locais e humorais, as células estaminais adultas podem responder a mudanças internas e externas que afectam o tecido em que residem. O estudo dos mecanismos moleculares e celulares do comportamento das células-tronco adultas proporciona novos conhecimentos sobre como nosso corpo mantém o funcionamento dos órgãos e tecidos; a perturbação destes sinais pode causar – ou contribuir para – patologias como a doença inflamatória intestinal e o câncer. Devido ao ambiente de luminosidade do trato gastrointestinal (GI), as células-tronco adultas teciduais específicas são fundamentais para restaurar a homeostase, fornecendo uma fonte contínua de tecido epitelial regenerado. Na sua revisão (1), Andersson-Rolf e colegas discutem como as células estaminais adultas governam a homeostase tecidual na rotação normal dos tecidos, bem como na presença de danos locais e crónicos. Ao incorporar sinais biológicos locais e humorais, as células estaminais adultas podem responder a alterações internas e externas que afectam o tecido em que residem. Elas introduzem o uso de um sistema organóide 3D baseado em células-tronco adultas para aplicações em triagem de medicamentos, biobanking tecidual, modelagem de doenças e terapia celular potencial. Os conhecimentos recentemente adquiridos sobre a biologia das células estaminais adultas e o consequente desenvolvimento da tecnologia organóide expandiram significativamente as possibilidades experimentais para estudar doenças humanas e oferecem esperança para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para a medicina regenerativa

Um exemplo maravilhosamente complexo de estruturas e relações funcionais é evidenciado pelas células endoteliais que alinham a luz dos vasos sanguíneos onde medeiam a regulação homeostática do tónus muscular liso vascular para afectar o fluxo sanguíneo de modo a corresponder às necessidades metabólicas dos tecidos em nutrientes e oxigénio. Após a adolescência, a maioria das células endoteliais saudáveis permanecem adormecidas até serem necessárias para ajudar na reparação do tecido ferido através do aumento da vascularização. A disfunção das células endoteliais resulta em isquemia tecidual e é frequentemente observada em doenças relacionadas com o envelhecimento e a idade, tais como diabetes, atrofia muscular e osteoporose. Os esforços clínicos para promover a angiogênese têm se concentrado em grande parte nas vias do fator de crescimento com resultados mistos. Em sua revisão (5), Sawada e Arany discutem um repertório recentemente descoberto de moléculas intracelulares endoteliais que são críticas para o metabolismo endotelial e desempenham um papel importante na regulação da angiogênese. A descoberta de que as células endoteliais são altamente glicolíticas revelou a glicólise como um alvo terapêutico potencial que afeta a angiogênese. Este foco terapêutico poderia levar a avanços significativos no tratamento da isquemia nas doenças cardiovasculares e doenças relacionadas com a idade, bem como para doenças caracterizadas por perturbações metabólicas, tais como a tolerância à glicose e o acúmulo excessivo de lipídios.

Em humanos adultos, o cérebro constitui ~2% do peso corporal total, mas consome quase 20% do suprimento total de oxigênio. O oxigênio consumido é usado pelas mitocôndrias para produzir ATP através da fosforilação oxidativa em uma série de processos celulares conhecidos coletivamente como bioenergética mitocondrial. Ao mesmo tempo, a biogénese mitocondrial ocorre regularmente em células saudáveis para manter uma população adequada de mitocôndrias performantes. Além da redução da produção de ATP, a disfunção da bioenergética pode resultar no aumento da geração de espécies reativas de oxigênio, levando ao estresse oxidativo mitocondrial que, por sua vez, retarda a biogênese mitocondrial. Na sua revisão (2), Chan e Chan exploram especificamente o papel da bioenergética mitocondrial defeituosa e da biogénese na fisiopatologia do stress oxidativo cerebral – a hipertensão associada ao stress. Mais genericamente, eles discutem os reguladores genéticos das moléculas chave envolvidas na multidão de mecanismos celulares que governam a bioenergética mitocondrial e a biogénese. A disfunção mitocondrial afeta as funções celulares em geral, especialmente em órgãos com demandas de alta energia, como o cérebro. Uma melhor compreensão da fisiopatologia da bioenergética mitocondrial defeituosa e da biogénese poderia levar a uma nova terapêutica para tratar doenças de órgãos de alta demanda energética, incluindo a hipertensão associada ao stress oxidativo cerebral.

A hiper-responsividade das vias aéreas em pacientes asmáticos é definida como um aumento da constrição das vias aéreas em resposta a um determinado nível de estímulo. Além disso, a constrição de uma via aérea hiperresponsiva frequentemente persiste sem mostrar o efeito dilatório normal de uma inspiração profunda (DI). A constrição das vias aéreas depende da força gerada pelo músculo liso estimulado das vias aéreas (MAS), que também reflete uma complexa cascata de sinalização. Em sua revisão (4), Lutchen e colegas examinam a fisiopatologia subjacente à hiper-responsividade das vias aéreas. Eles discutem como o aparelho contrátil da MAPE depende do seu histórico de comprimento dinâmico, mas de uma forma que é muito difícil de traduzir diretamente para a resposta das vias aéreas intactas. Eles exploram como a remodelação da parede das vias aéreas pode amplificar a tendência de sobreconstrução e, ao mesmo tempo, torná-la menos responsiva a um DI através de um aumento de sua rigidez. Além disso, a remodelação heterogênea entre as vias aéreas asmáticas pode servir para amplificar ainda mais a diminuição da função pulmonar total, enquanto torna uma ED ainda menos eficaz. Acrescente a isso a influência confundente da inflamação e da alteração das forças mecânicas na remodelação das vias respiratórias da asma. Em última análise, o tratamento precisará apreciar que a fisiopatologia da asma é uma consequência emergente do comportamento de conjunto de todas as vias aéreas e das partes constituintes da parede ao longo do pulmão.

ORAI canais são canais ubíquos, condutores de cálcio que são de importância crítica para um grande número de funções fisiológicas, incluindo mas não limitados à função imunológica, desenvolvimento muscular esquelético, função cardiovascular, osso, esperma e desenvolvimento do esmalte, e produção de suor, lágrima e leite, entre outros. Em sua revisão (6), Trebak e Putney exploram esses e outros papéis cruciais dos canais de íons ORAI, que são destacados pelo fato de que pacientes deficientes em ORAI1 são imunodeficientes e sofrem de hipotonia muscular, hipoidrose e displasia ectodérmica, e não sobrevivem por muito tempo sem transplantes de medula óssea. Mutações na ORAI1 ou expressão alterada desses canais estão subjacentes a uma grande coleção de doenças, incluindo imunodeficiência, auto-imunidade, distrofia muscular, hipertensão, remodelação vascular, asma, hipertrofia cardíaca, esterilidade e vários tipos de cânceres para citar alguns. Portanto, a pesquisa sobre os mecanismos de controle transcricional e translacional da ORAI, a composição molecular das proteínas ORAI na membrana plasmática e seus mecanismos moleculares de regulação por segundos mensageiros e proteínas de sinalização é crucial para a compreensão da fisiologia humana e para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas voltadas para estados de doença em que a interrupção do canal ORAI está envolvida.

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