Frontiers in Molecular Neuroscience

Background

Em mamíferos, regiões cerebrais interligadas, incluindo os lobos temporais mediais, corticais frontais e cingulados e diencéfalo, suportam a formação de novas memórias (Aggleton, 2014). Uma característica importante dessas redes neurais estendidas é a convergência anatômica das conexões dos lobos temporais corticais e mediais dentro dos núcleos anteriores (ATN) e dos núcleos laterodorais (LD) do tálamo. Evidências comportamentais e fisiológicas também indicam que essas estruturas talâmicas são importantes eixos dentro dos circuitos de memória. No entanto, como a ATN e o LD estão influenciando esses circuitos ainda não é bem compreendido.

Em humanos, danos à ATN por acidente vascular cerebral, abuso de álcool ou distúrbios neurodegenerativos estão associados a uma capacidade reduzida de formar novas memórias (Harding et al., 2000; Van der Werf et al., 2000, 2003; Carlesimo et al., 2011; Kopelman, 2015; Aggleton et al., 2016; Perry et al., 2018). Os modelos animais com danos à RTA também são prejudicados na formação de novas memórias. Por exemplo, lesões localizadas da ATN em primatas não humanos prejudicam a nova aprendizagem em uma tarefa de memória episódica (Parker e Gaffan, 1997). Da mesma forma, lesões excitotóxicas à RTA em roedores resultam consistentemente em graves déficits de memória espacial em tarefas envolvendo navegação alocêntrica (Aggleton e Brown, 1999; Mitchell e Dalrymple-Alford, 2005; Aggleton e Nelson, 2015; Dalrymple-Alford et al., 2015; Perry et al., 2018; Wolff e Vann, 2019). Os déficits após as lesões ATN não se restringem à navegação espacial. Por exemplo, os roedores também são prejudicados ao fazer discriminações bicondicionais, ao processar a memória contextual, ao formar associações pareadas fixas entre um objeto e um local e ao reproduzir a memória de ordem temporal precisa para uma lista de odores apresentados anteriormente (Sziklas e Petrides, 1999; Gibb et al., 2006; Wolff et al., 2006; Law e Smith, 2012; Dumont et al., 2014). A contribuição da LD para a memória espacial tem sido até agora apenas examinada explicitamente em dois estudos. Em um estudo, a inativação do LD resultou no aumento dos erros de memória de referência no labirinto do braço radial, e no outro estudo, lesões excitotóxicas do LD prejudicaram a aquisição e retenção de um local fixo da plataforma (Mizumori et al., 1994; van Groen et al., 2002). Evidências causais adicionais de estudos em ratos que combinaram ou estenderam as lesões no DL com aquelas na ATN apóiam seu papel na memória espacial (Warburton et al., 1997; Wilton et al., 2001).

A ATN e o DL situam-se em um ponto de convergência dentro de uma gama complexa de conexões corticais e subcorticais (Figura 1; Aggleton et al., 2010; Jankowski et al., 2013; Dalrymple-Alford et al., 2015). Estas incluem ligações generalizadas, frequentemente recíprocas, ao córtex frontal, córtex cingulado, especialmente córtex retroesplenial (CRC), e formação hipocampal (Shibata, 1998, 2000; van Groen et al., 2002; Shibata e Naito, 2005). Um dos principais pontos de diferença entre a ATN e a LD são os aferentes subcorticais primários que eles recebem. As ATN recebem seus aferentes ascendentes primários dos corpos mamilares (MB), que também estão fortemente implicados no processamento mnemônico (Vann, 2010). As entradas para o MB originam-se no sistema vestibular e correm através dos núcleos tegmentais do cérebro médio de Gudden (Guillery, 1955, 1956; Taube, 2007). O LD recebe seus aferentes primários ascendentes a partir de estruturas visuais, incluindo o pretectum, colículo superior e núcleo geniculado lateral ventral (Thompson e Robertson, 1987).

A ATN pode ser dividida em três subnúcleos: anterodorsal (AD), anteroventral (AV) e anteromedial (AM: Figura 1). As diferenças em sua conectividade foram vinculadas a distinções funcionais específicas entre eles (Aggleton et al., 2010). Para uma excelente descrição da conectividade anatômica da RTA entre espécies, ver Bubb et al. (2017). Em contraste, as distinções anatômicas e funcionais da LD não são tão bem definidas, mas há algumas evidências de uma divisão dorsolateral-ventromedial (Thompson e Robertson, 1987). A conhecida conectividade neuroanatômica indica que o DL fornece entradas visuais chave para o sistema hipocampal estendido e córtex entorhinal.

O aspecto dorsal do DL, e o AD são propostos para formar parte de um circuito de direção lateral da cabeça junto com o pós-subiculum, o MB lateral, e a CSC (Taube, 2007). Este circuito é caracterizado por células que disparam preferencialmente quando a cabeça dos animais está orientada numa direcção específica, agindo de certa forma como uma bússola. Evidências recentes indicam que as células de direção da cabeça, tanto no DL como no AD, codificam separadamente a direção da cabeça do rato e a direção do movimento (Enkhjargal et al., 2014). As células de direcção da cabeça no DL têm sido relatadas como sendo diferentes das do AD, na medida em que são altamente dependentes das indicações visuais, enquanto que as células de direcção da cabeça no AD podem formar disparos altamente direccionais após a exposição inicial a um ambiente, e podem ser mantidas na ausência de indicações visuais (Mizumori e Williams, 1993; Goodridge et al., 1998). Estas diferenças são provavelmente geradas por diferenças em seus respectivos insumos (Figura 1). A implicação funcional dessas diferenças ainda não é clara, embora ambos os tipos de informação sejam claramente necessários para uma navegação efetiva.

Em contraste com o DL e AD, o AV e AM são propostos para fazer parte de um circuito teta com o MB medial, córtex pré-frontal (PFC), CSR e formação hipocampal (Vann e Aggleton, 2004; Jankowski et al., 2013). Ritmos teta (3-8 Hz em humanos, mas 4-12 Hz em roedores) dentro deste circuito são pensados para sincronizar populações de neurônios localizados distalmente e fornecer uma estrutura para a comunicação inter-estrutural necessária para funções cognitivas complexas, como o processamento de memória (Buzsáki, 2002, 2005; Kirk e Mackay, 2003; Rutishauser et al., 2010; Colgin, 2011). O AV e AM também contêm algumas células de direção da cabeça, e o AM algumas células do tipo grade, sugerindo que elas podem ser importantes pontos de convergência entre múltiplas correntes de informação que são filtradas e passadas para o córtex (Aggleton et al., 2010; Tsanov et al., 2011a,b,c; Jankowski et al., 2015).

Diferenças importantes entre o DL, AV, AD e AM também são observadas no padrão de conexões corticais que elas recebem (Figura 1). Isto é especialmente verdadeiro para o AM, que está ligado a muitas áreas de PFC, incluindo PFC medial e córtex cingulado anterior (ACg; Hoover e Vertes, 2007; Xiao et al., 2009; Jankowski et al., 2013). Outras diferenças são encontradas em suas respectivas ligações com a CSC. O AD e o AV estão predominantemente interconectados com a CSR granular, que está principalmente envolvida no processamento de navegação, enquanto o AM está predominantemente conectado com a CSR disgranular, que está principalmente envolvida no processamento visual (van Groen e Wyss, 1990, 1992, 1995, 2003; van Groen et al., 1999; Shibata, 1998). O LD tem conexões recíprocas com o RSC granular e disgranular (Sripanidkulchai e Wyss, 1986; Shibata, 1998, 2000). Além disso, os aferentes do CER ao AD, AV e AM originaram-se na camada VI, sugerindo que o CER modula a forma como o ATN se comunica com outras estruturas, enquanto que o LD recebe ambas as entradas da camada V (driver) e VI (modulador). O LD também tem projeções recíprocas com a área 18b de Brodmann do córtex visual, enquanto AM projeta apenas para o córtex visual (Thompson e Robertson, 1987; van Groen e Wyss, 1992; Shibata e Naito, 2005). Finalmente, apenas LD e AV compartilham conexões recíprocas com o córtex motor secundário, mas todos os quatro núcleos talâmicos projetam o córtex entorhinal (Shibata e Naito, 2005).

Sumário dos Princípios Estabelecidos

O tálamo se situa em uma importante interface entre o córtex e seus numerosos inputs. Cada parte do córtex recebe uma entrada talâmica, e com poucas exceções, ou seja, a entrada olfativa, o tálamo é o único fornecedor de informação sensorial e subcortical ao córtex (Sherman, 2017). Estudos iniciais de relés sensoriais transthalâmicos sugeriram quase uma a uma replicação do sinal primário ascendente aferente no tálamo. Estas descobertas levaram à visão agora entrincheirada do tálamo como um relé passivo de informação para o córtex (Sherman, 2017). Nesta visão, quaisquer transformações cognitivamente relevantes da informação sensorial ascendente ou subcortical só ocorreriam quando passassem pelo tálamo e atingissem locais de processamento de ordem superior no córtex (Halassa, 2018). Em seu artigo seminal, Sherman e Guillery (1996) desafiaram esta visão simplista da função talâmica, sugerindo ao invés disso que o tálamo contém pelo menos dois tipos de núcleos; núcleos de “primeira” ordem de informação sensorial ou subcortical como previamente proposto, e também núcleos de ordem “superior” que influenciam a atividade cortical ao apoiar a “transferência” de informação de uma área do córtex para outra. Citando um grande corpo de evidências anatômicas e fisiológicas sobre a via visual formada pelo núcleo geniculado lateral, Sherman e Guillery (1996) demonstraram que mesmo em núcleos de primeira ordem, o papel do tálamo é altamente dinâmico com a capacidade de modular as informações que ele passa para o córtex.

Núcleos de primeira ordem

Núcleos talâmicos de “primeira” ordem são aqueles que recebem entradas primárias ascendentes ou “condutoras” de regiões sensoriais periféricas, ou subcorticais (Sherman e Guillery, 1996). Um exemplo é a entrada da retina no núcleo geniculado lateral do tálamo, que é “retransmitida” para o córtex visual. Núcleos de primeira ordem também recebem aferentes distintos “moduladores” finos da camada VI do córtex (Sherman e Guillery, 1996; Sherman, 2016). Esta modulação está geralmente ligada à via inibitória GABA que passa pelo núcleo reticular talâmico (TRN). As entradas moduladoras fazem parte de um circuito recíproco, o que significa que os aferentes corticais da camada VI projetam-se para a mesma região talâmica que inerva os neurônios corticais da camada VI (Sherman, 2016). As entradas “driver” fornecem a principal entrada funcional para as células de relé talâmico e as entradas “modulador” cortico-reticular-talâmicas fornecem um meio para “gate” ou controlar o fluxo de informação para o córtex (Sherman, 2016).

Núcleos de ordem superior

Núcleos de ordem “primeira”, núcleos de ordem “superior” recebem poucos ou nenhum aferentes ascendentes sensoriais ou subcorticais comparáveis, mas em vez disso recebem dois tipos de aferentes do córtex (Sherman e Guillery, 1996). Um deles é exatamente como a camada VI de entrada modulatória cortico-reticular-talâmica recebida pelos núcleos de primeira ordem. O outro é composto de aferentes grosseiros de células piramidais localizadas na camada V (Sherman, 2016). Portanto, núcleos de ordem superior representam parte de uma via de alimentação cortico-talamo-cortical que “retransmite” informações de uma parte do córtex para outra. Curiosamente, evidências recentes têm mostrado que a ativação optogenética do núcleo talâmico mediodorado (MD), um núcleo de ordem mais alta para PFC, não parece alterar a especificidade das representações corticais, mas sim melhorar a conectividade local efetiva dentro do PFC (Schmitt et al., 2017).

Dando a proeminência do ATN e LD na formação de memória, vale a pena considerar como eles podem se encaixar no modelo de Sherman e Guillery (1996). Tal consideração conduz a uma série de hipóteses testáveis sobre a contribuição funcional da ATN e da LD para o circuito de memória hipocampal mais amplo e talvez possa aprofundar a nossa compreensão do porquê de tais profundos déficits de memória ocorrerem quando eles são danificados. A próxima seção examina o estado do nosso conhecimento atual com relação às interações funcionais entre ATN, LD e seus sítios corticais interconectados.

Estado atual da arte

As diferenças neuroanatômicas conhecidas indicam que ao invés de considerarmos a ATN ou LD como uma estrutura inteira, devemos considerar seus subnúcleos como entidades separadas. Trabalhos anteriores mostraram que os atributos fisiológicos das entradas de condução para o AD a partir do MB lateral, e os aferentes modulatórios a partir do córtex o implicam como um relé de primeira ordem (Petrof e Sherman, 2009). Além disso, novas evidências moleculares reforçaram a heterogeneidade funcional do sub-núcleo ATN. Phillips et al. (2018) desenvolveram um atlas transcriptômico abrangente de tálamo de camundongo. A maioria dos núcleos talâmicos pertence a um dos três grandes núcleos, que parecem situar-se num único continuum relacionado com o eixo do mediodo terrestre talâmico, com qualquer região cortical a receber entrada de cada um destes núcleos. Curiosamente, o sub-núcleo ATN não se agrupou, mas AV junto com LD caiu no aglomerado “primário”. Os núcleos dentro desse aglomerado foram enriquecidos em neurotransmissores de codificação genética, canais iônicos e moléculas de sinalização, todos contribuindo para uma cinética de canais mais rápida e potenciais de ação mais estreitos. Em contraste, AM, juntamente com regiões como MD, caíram no aglomerado “secundário”, que foram fortemente enriquecidos em genes neuromoduladores. Há fortes evidências de que pelo menos um sub-núcleo do MD, o MD parvocelular em primatas não humanos, é um relé de ordem superior para o PFC dorsolateral, uma vez que recebe entradas dos neurônios das camadas V e VI e parece modular a conectividade intercortical (Schwartz et al., 1991; Rovó et al., 2012; Mitchell, 2015; Collins et al., 2018). O AM também parece receber entradas das camadas V e VI do córtex, pelo menos em primatas não humanos, levantando a possibilidade de que ele possa atuar como um relé de ordem superior (Xiao et al., 2009), embora em rato, ele tenha sido categorizado como um relé de primeira ordem (Varela, 2014). Curiosamente, o rato AD não parece estar em conformidade com nenhum dos três clusters definidos por Phillips et al. (2018).

Outras destas diferenças moleculares, há evidências crescentes de que a ATN é mais do que um relé passivo de informação hipotalâmica e de tronco encefálico para o córtex. Trabalhos recentes têm mostrado como manipulações seletivas na ATN têm um profundo impacto em muitas estruturas do córtex límbico, provavelmente contribuindo para os déficits cognitivos observados em mamíferos com dano ATN. Por exemplo, a inativação temporária dos neurônios do córtex entorhinal medial (MEC) em forma de grade alterada, enquanto que as lesões ATN reduziram o número de neurônios em forma de grade no MEC (Winter et al., 2015). Esta evidência suporta a hipótese de que as entradas de células direcionais da ATN estão envolvidas na formação dos padrões de células da grade MEC (Winter et al., 2015). Além disso, os traçadores virais demonstraram o caminho para a transferência de informações da direção da cabeça do AD para o MEC através do presubiculum (Huang et al., 2017), com o micro-circuito inibitório dentro do presubiculum possivelmente mantendo o sinal da direção da cabeça (Simonnet et al., 2017; Simonnet e Fricker, 2018). Além disso, lesões ATN em ratos também resultam em alterações microestruturais no hipocampo e na CCR (Harland et al., 2014). Junto com deficiências graves da memória espacial, Harland et al. (2014) observaram reduções substanciais na densidade da coluna dendrítica, que estão associadas com plasticidade sináptica no córtex granular b do hipocampo CA1 e CRC. Finalmente, a estimulação de alta frequência (~130 Hz) da neurogênese de roedores ATN aumentou a neurogênese no giro dentado e auxiliou o desempenho em tarefas de memória (Toda et al., 2008; Encinas et al., 2011; Hamani et al, 2011).

Similiarmente, a estimulação da ATN em mamíferos maiores modulou o potencial do campo hipocampal de forma dependente da freqüência e aumentou a resposta BOLD no hipocampo e PFC (Stypulkowski et al., 2014; Gibson et al.., 2016); e finalmente em humanos, os registros de múltiplos eletrodos de profundidade em pacientes com epilepsia mostraram que a estimulação de alta frequência (~130 Hz) da ATN foi capaz de desacoplar redes neurais de grande escala que incluíam hipocampo, córtex insular, córtex parahipocampal e PFC dorsolateral (Yu et al.., 2018).

Direções Futuras

Nosso entendimento das interações cortico-talamo-corticais e seu propósito ainda são limitados, especialmente no que diz respeito aos relés de ordem mais alta. Entretanto, baseado nos achados atuais, parece haver algumas evidências de que AM (Figura 2) pode agir como um relé de ordem mais alta para o córtex em primatas, enquanto o AD é um relé de primeira ordem. No entanto, como AV e subnúcleos do DL influenciam o córtex ainda não foram totalmente explorados. Influências de fora do circuito límbico também precisam ser investigadas. Por exemplo, entradas do estriato dorsal e córtex pré-central medial provavelmente estarão modulando teta dentro da ATN, LD, formação hipocampal e MEC para formação de células em grade (Mehlman et al., 2019a,b). Também é fundamental para o nosso entendimento se a relação de qualquer projeção cortico-talamo-cortical envolvendo ATN e LD é conservada entre as espécies. Assim, até agora as interacções cortico-talamo-corticais têm-se concentrado fortemente em modelos de roedores (Sherman, 2016; Schmitt et al., 2017). Ratos e ratos fornecem um grande ponto de partida para a prova de princípio, mas falta-lhes o desenvolvimento cortical e talâmico presente em espécies de ordem superior, tais como primatas não humanos e humanos (Halassa, 2018). Assim, é provável que existam diferenças em aspectos fundamentais dos circuitos talamocorticais entre espécies ainda à espera de serem descobertos.

O que ainda falta entender em neurociência, e com relevância específica para este artigo de revisão, é como ATN e LD estão gerenciando os vários fluxos de informações aferentes que recebem; claramente as projeções de camada VI da CSR são importantes (Mitchell et al, 2018). Além disso, é crítico que a natureza dos sinais eferentes que eles transmitem ao córtex seja caracterizada. Experimentos com animais e humanos que registram a atividade neural do sub-núcleo ATN e LD e seus alvos corticais durante tarefas comportamentais relevantes serão de grande interesse. Alterar o funcionamento talâmico, de estriato ou cortical, usando agentes farmacológicos ou optogenéticos, e visar camadas celulares específicas ou tipos celulares usando abordagens transgênicas ou vetoriais virais também será essencial para dissecar a aprendizagem e memória específicas, e as funções de navegação destes circuitos talamocorticais.

Finalmente, as técnicas de imagem ainda são limitadas pela falta de resolução e continuam a lutar para definir núcleos talâmicos individuais (Aggleton et al., 2016). Entretanto, usando um scanner de imagem magnética 7T e técnicas avançadas de processamento de imagem, alguns dos componentes microestruturais do MD poderiam ser elucidados em humanos (Pergola et al., 2018). Consequentemente, estratégias semelhantes podem ser aplicadas a estudos cognitivos e comportamentais em neurociência investigando a ATN e a LD, com a ressalva de que, pelo menos para a ATN, trata-se de uma estrutura talâmica muito menor. Também tem havido um trabalho crescente examinando as interações entre a ATN e a cortical durante cirurgias com implantes de eletrodos para epilepsia refratária em humanos. Esperamos que tais oportunidades sejam mais utilizadas no futuro, especialmente em conjunto com tarefas cognitivas e comportamentais detalhadas e análises avançadas de neuroimagem desses pacientes.

Comentários Finais

Avidência de animais e humanos apóiam a importância das interações corticais e subcorticais durante os processos cognitivos, incluindo aprendizagem e memória, e navegação. As modernas técnicas neurocientíficas devem agora ser usadas para explorar como e por que essas interações são tão críticas quando estamos aprendendo novas informações, ou otimizando nossos comportamentos. Para avançar nosso conhecimento, devemos caracterizar os mecanismos subjacentes que suportam essas interações entre estruturas neurais importantes para a formação de novas memórias, tanto no cérebro normal, para o qual modelos animais permanecem essenciais, quanto em pacientes com doenças neurodegenerativas e distúrbios neuropsiquiátricos.

Author Contributions

BP e AM ambos contribuíram para a escrita deste manuscrito.

Funding

Os autores são apoiados por uma Wellcome Trust Senior Fellowship to AM (110157/Z/15/Z). Este artigo é publicado com fundos de acesso aberto do COAF Block Grant to the University of Oxford.

Conflict of Interest Statement

Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.