Hepatomegalia Massiva Secundária à Amiloidose com Quimioterapia Hepática Normal

Abstract

Amyloid light chain (AL) amiloidose é uma doença de proteínas fibrosas, desdobradas, quer kappa ou subtipo lambda, que pode ser depositada em um ou mais órgãos, causada por uma proliferação de plasmócitos. O fígado é invulgarmente o principal sistema orgânico afectado e raramente o único órgão afectado pela deposição de amiloides. Com envolvimento hepático, os achados mais comuns são a hepatomegalia e a elevação da fosfatase alcalina sérica. Relatamos um caso de um homem de 50 anos de idade que se apresentou em nossa clínica gastroenterológica com hepatomegalia marcada secundária à amiloidose hepática, em conjunto com envolvimento da medula óssea e síndrome nefrótica. Biópsias em conjunto com a coloração vermelha do Congo demonstraram 95% de substituição da estrutura hepática e 80% de substituição da medula óssea com deposição amilóide. Apesar desses achados, a química hepática, a função renal e o hemograma foram normais. Nosso caso apresenta não apenas o raro achado de amiloidose hepática primária, mas também uma apresentação atípica desta desordem. Embora rara, a amiloidose AL deve estar em um diagnóstico diferencial de qualquer paciente que apresente hepatomegalia inexplicada, proteinúria de faixa nefrótica, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, fadiga, perda de peso ou histórico de gamopatia monoclonal de significância indeterminada.

© 2020 O(s) autor(es). Publicado por S. Karger AG, Basel

Introdução

Amyloidose engloba um grupo raro de desordens resultantes da deposição extracelular de proteínas amilóides em um ou mais órgãos. Os depósitos amilóides consistem em agregados de proteínas insolúveis, formadoras de fibrilação. O acúmulo progressivo de amiloides pode perturbar a arquitetura dos tecidos e levar à disfunção de órgãos e, em casos graves, à falência de órgãos com risco de vida .

Amiloidose da cadeia ligeira amiloide (AL), anteriormente referida como amiloidose primária, representa o tipo mais comum de amiloidose sistêmica. Ocorre como resultado de uma superprodução de cadeias leves de imunoglobulina clonal em pacientes com proliferação monoclonal de plasmócitos ou outro distúrbio linfoproliferativo de células B. A maioria dos pacientes afetados pela amiloidose AL tem mais de 50 anos de idade e a prevalência e incidência são maiores nos homens do que nas mulheres. Ocorre em aproximadamente 10-15% de todos os doentes com mieloma múltiplo. O coração é o órgão mais comumente envolvido na amiloidose AL (71% dos pacientes) . Outros órgãos e sistemas frequentemente afetados incluem o rim, sistema nervoso periférico e trato gastrointestinal .

O envolvimento hepático na amiloidose AL é comum, embora raramente seja o único órgão afetado pelo depósito amilóide. Quando o fígado está envolvido, a amiloide é depositada dentro do espaço de Disse ao longo dos sinusóides hepáticos ou dentro das paredes dos vasos sanguíneos hepáticos . As manifestações clínicas da amiloidose hepática são geralmente leves e freqüentemente incluem hepatomegalia, fosfatase alcalina sérica elevada e outras substâncias químicas hepáticas. Em casos raros, observa-se hipertensão portal, ruptura hepática ou insuficiência hepatorrenal. Apresentamos aqui um caso incomum de amiloidose hepática primária envolvendo um paciente com hepatomegalia e síndrome nefrótica, porém com quimioterapia hepática e função renal normais.

Apresentação do caso

Um homem caucasiano de 50 anos, com história de obesidade, diabetes mellitus tipo 2 controlado com metformina e insulina, e esofagite de refluxo tratado com omeprazol, foi encaminhado para nossa clínica com desconforto constante no quadrante superior direito, com perda de peso de 18 kg nos 4 anos anteriores, incluindo perda de peso de 4,5 kg no último mês. As transaminases tinham flutuado até 2 vezes o normal nos 20 anos anteriores. Uma biópsia hepática realizada 15 anos antes revelou esteatose hepática com infiltrado inflamatório moderado, focos de necrose fragmentada e fibrose sem ponte. Na apresentação, o paciente descreveu saciedade precoce, náuseas, tonturas ortostáticas, tosse crônica e atrofia muscular. Negou dor torácica, dispnéia, palpitações ou sintomas urinários. A história familiar foi positiva para diabetes melito e câncer colorretal sem doença hepática ou amiloidose. O paciente negou um histórico de uso de álcool ou fatores de risco de exposição para hepatite viral. A hepatomegalia marcada, predominantemente do lobo esquerdo, foi observada em uma tomografia computadorizada sem outra anormalidade (Fig. 1). A colonoscopia recente demonstrou um polipo hiperplásico diminutivo.

No exame físico, a pressão arterial era 110/66, peso 79,8 kg, e IMC 27,4. Capilares proeminentes foram observados na parte superior anterior do tórax, e o exame cardíaco não foi notado. O lobo hepático esquerdo era palpável 7 cm abaixo da xifóide sem esplenomegalia, ascite discernível, ou edema de pedal. Os valores laboratoriais incluíram albumina 3,6 gm/dL, fosfatase alcalina 85 IU/L, ALT 14 IU/L, AST 24 IU/L, bilirrubina total 0,57 mg/dL, proteína total 6,8 gm/dL, BUN 9,8 mg/dL, creatinina 0,73 mg/dL, glicose 96 mg/dL, contagem de plaquetas 371.000, MCV 89, e HbA1C 5.7,

A urina de vinte e quatro horas mostrou proteína total 6,3 g; a imunofixação da urina demonstrou uma leve quantidade de cadeia leve lambda livre de monoclonal e a eletroforese da proteína sérica demonstrou um padrão inflamatório agudo. A imunofixação sérica não detectou proteínas monoclonais. APTT, INR, CK, HBsAg, HCV Ab, AFP, TTG IgA, e IgA total foram normais ou negativos. Os estudos de condução nervosa em suas extremidades superiores foram normais. O ecocardiograma não foi específico. A biópsia hepática revelou parênquima infiltrado com depósitos amorfos, eosinófilos, globulares envolvendo 95% da amostra, principalmente nos sinusóides com hepatócitos raros intactos, e fibrose portal (Fig. 2). Uma coloração vermelha do Congo revelou material congofílico com birefringência verde sob luz polarizada, confirmando amilóide constituído por cadeias leves de imunoglobulina lambda (Fig. 2). Não foi identificada esteatose, e o parênquima foi negativo para ferro. A razão kappa/lambda foi elevada para 34 mg/L (normal para 26,3). A microglobulina sérica beta 2, IgA e IgG estavam normais, com ligeira diminuição da IgM. A biópsia subsequente da medula óssea revelou 80% do espaço ocupado pela amilóide, confirmado pela coloração vermelha do Congo (Fig. 3). As explosões não foram aumentadas e o ferro de armazenamento foi diminuído. A população de plasmócitos de cadeia leve Lambda restrita foi detectada por imunohistoquímica e citometria de fluxo, representando 10-20% da celularidade total. Os plasmócitos monoclonais expressaram CD 138, CD 38, CD 10, e CD 56. Um hemograma completo simultâneo era normal com ausência de formação de roleaux. A análise citogenética mostrou um cariótipo masculino normal em todas as células analisadas.

O paciente foi tratado com quimioterapia composta por bortezomib, ciclofosfamida e dexametasona durante 6 meses, e desenvolveu neuropatia periférica. A biópsia de medula óssea repetida realizada 7 meses após a interrupção do tratamento demonstrou uma diminuição no número de plasmócitos lambda light chain restrita a 3-5% da celularidade. Neste ponto, os depósitos amilóides representavam 20-40% do espaço da medula óssea. Uma terceira biópsia de medula óssea realizada 6 meses depois revelou que a carga plasmocítica era de aproximadamente 5-10%, com <1% de restrição da cadeia leve lambda; entretanto, o material amilóide ocupava 60-80% do espaço da medula.

Discussão

A amiloidose Lambda é rara, com uma incidência de 10-15 pacientes por milhão por ano nos Estados Unidos. As manifestações clínicas variam muito dependendo do envolvimento dos órgãos, o que pode dificultar o diagnóstico rápido. A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada é uma manifestação freqüente, ocorrendo em aproximadamente 70-80% dos casos; entretanto, achados inespecíficos no ecocardiograma dificultam a sua utilização como característica diagnóstica . O comprometimento hepático freqüentemente se apresenta com hepatomegalia e químicas de função hepática anormal e é freqüentemente acompanhado por síndrome nefrótica (definida como proteinúria >3,5 g/24 h e hipoalbuminemia), hipotensão ortostática ou neuropatia periférica no momento do diagnóstico .

Embora o comprometimento hepático não seja incomum na amiloidose AL, é particularmente raro como o órgão principal afetado. O nosso caso de amiloidose hepática é notável de várias maneiras. Apesar de 95% de substituição da estrutura hepática por depósito amilóide, a função hepática do nosso paciente estava completamente normal no momento do diagnóstico. Isto incluiu fosfatase alcalina normal, que normalmente é significativamente elevada na amiloidose AL. Os níveis de fator de coagulação também eram normais, juntamente com os níveis de albumina, creatinina e nitrogênio uréico no sangue, apesar da síndrome nefrótica concomitante. Finalmente, seu hemograma era normal apesar da presença de uma quantidade significativa de amiloide na medula óssea.

O teste diagnóstico inicial mais comum para amiloidose AL é a imunofixação de soro ou urina para detectar uma imunoglobulina de cadeia leve monoclonal. O diagnóstico definitivo, entretanto, requer a demonstração histológica da amiloidea. A aspiração de gordura ou biópsia de glândulas salivares são métodos úteis, embora a sensibilidade destes métodos possa não demonstrar depósitos amilóides, caso em que podem ser necessárias biópsias de órgãos específicos. Em nosso paciente, a imunofixação da urina demonstrou uma ligeira corrente de luz livre de lambda. A proteinúria, outro achado característico na amiloidose AL, também esteve presente. Como outros distúrbios além da amiloidose AL podem também resultar em proteinúria de gama nefrótica com cadeia leve livre de lambda na urina, foi realizada biópsia hepática para confirmar o diagnóstico. O método preferido de biopsia hepática em casos de suspeita de amiloidose AL é uma abordagem transjugular. Complicações hemorrágicas após biópsia hepática para suspeita de amiloidose foram relatadas; entretanto, a taxa de incidência geral é de aproximadamente 5% .

A estratégia de tratamento primário para amiloidose AL utiliza a quimioterapia com o objetivo de visar o plasmócito subjacente ou clone de célula B. O tratamento atual utiliza um inibidor proteasômico, tipicamente bortezomib, em combinação com agentes alquilantes (melphalan ou ciclofosfamida) e dexametasona. Aproximadamente 25% dos pacientes com amiloidose AL satisfazem os requisitos de elegibilidade para o transplante autólogo de células estaminais, que é frequentemente combinado com quimioterapia . O nosso paciente foi tratado com bortezomib, ciclofosfamida e dexametasona sem transplante de células estaminais autólogas, um regime relatado para produzir uma taxa de resposta de 40% quando o fígado é o órgão primário envolvido . Hoje, os esforços para inibir a formação de amiloides ou promover a sua perturbação têm tido um sucesso limitado .

Prognóstico da amiloidose AL depende dos sistemas de órgãos afectados, mas é frequentemente pobre quando o coração está envolvido. A sobrevida média da amiloidose AL complicada por miopatia cardíaca grave é de <1 ano . Fatores como a hiperbilirrubinemia e o aumento do número de plasmócitos estão associados a uma sobrevida global mais curta. Em pacientes com amiloidose hepática primária, a mediana de sobrevida é relatada como <1 ano . Estes maus resultados podem ser atribuídos, em parte, ao atraso no diagnóstico e na terapia. Dados recolhidos pelo Amyloid Research Consortium indicam que 37% dos pacientes são diagnosticados 1 ano após o início dos sintomas iniciais e tipicamente com doença avançada . Se a amiloidose AL for deixada sem tratamento, pode culminar em falência hepatorrenal rápida. Quando a amiloidose AL é tratada, a quantidade de plasmócitos residuais clonalmente anormais é considerada o indicador primário da resposta ao tratamento, ao invés da amiloide residual que pode variar de amostra para amostra .

Hoje, nosso paciente está estável 2 anos após a interrupção da quimioterapia, com carga residual de plasmócitos lambda de <1% das células, comparado a 10-20% das células observadas na biópsia inicial da medula óssea. Fatores que podem ter contribuído para um melhor prognóstico neste caso incluem o fígado como o órgão principal afetado, nenhum envolvimento cardíaco e função hepática e renal normal.

Em conclusão, a amiloidose AL pode se manifestar em um amplo espectro de apresentações, incluindo doenças específicas de órgãos, como a amiloidose hepática primária descrita neste paciente. Embora a amiloidose AL seja rara e os sinais e sintomas sejam muitas vezes inespecíficos, ela deve estar no diagnóstico diferencial de qualquer paciente que apresente hepatomegalia inexplicável, proteinúria de faixa nefrótica, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, fadiga, perda de peso ou histórico de gamopatia monoclonal de significância indeterminada.

Declaração de Ética

Consentimento Informado para publicação deste trabalho foi obtido do paciente. O nome do paciente não é mencionado neste relatório, nem qualquer outra informação de saúde protegida (PHI). O Conselho de Revisão Institucional da Universidade de Idaho (IRB) analisou este relato de caso e determinou que a aprovação do IRB não é necessária para publicação.

Declaração de Divulgação

Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.

Funding Sources

Não há fontes de financiamento para relatar.

Author Contributions

L.J.H. serviu como médico assistente do paciente. Todos os autores fizeram contribuições substanciais para análise e interpretação dos dados e para a redação e revisão do manuscrito. Todos os autores aprovaram o rascunho final a ser submetido.

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