Lecanemab

Findings

Um ensaio multicêntrico de Fase 1 testou a segurança, tolerabilidade e farmacocinética de doses intravenosas de BAN2401 simples e múltiplas em 80 pessoas com AD leve a moderada. As mudanças nos níveis de Aβ também foram medidas. BAN2401 foi bem tolerado em todas as doses testadas, até 10mg/kg a cada duas semanas durante quatro meses, com anormalidades de imagem relacionadas à amilóide (ARIA-E, ARIA-H) ocorrendo na mesma taxa em ambos placebo e BAN2401. O anticorpo entrou no LCR e mostrou exposição dose-dependente, embora com uma meia-vida curta de eliminação sérica de sete dias e sem efeito claro sobre os biomarcadores do LCR. Os resultados foram formalmente publicados (Logovinsky et al., 2016).

Subseqüentemente, um ensaio de Fase 2, de 18 meses nos EUA testou cinco doses diferentes de BAN2401 em um desenho adaptativo Bayesiano. A alocação de inscrições subsequentes a diferentes grupos foi ajustada em resposta a análises interinas frequentes, a primeira a ser feita no final de 2015, após os primeiros 196 pacientes terem entrado no ensaio, e novamente cada vez que mais 50 pessoas se inscreveram (para uma descrição detalhada deste desenho inovador do ensaio, ver Satlin et al., 2016). Este estudo inscreveu 856 pessoas que ou tinham AD em estágio inicial, como definido pelos critérios propostos de diagnóstico NIA-AA, ou uma deficiência cognitiva leve devido à AD, ou que preenchiam os critérios NIA-AA para provável AD e cujo diagnóstico foi confirmado por uma PET amilóide positiva. Como resultados primários, o estudo mediu a mudança de 12 meses em relação à linha de base no novo composto ADCOMS de testes cognitivos (Wang et al., 2016), e segurança.

Em 2017 os patrocinadores anunciaram que o BAN2401 não tinha mostrado nenhum benefício cognitivo nesse período de 12 meses. Entretanto, as condições de futilidade também não haviam sido satisfeitas nas 17 análises interinas realizadas até então. Portanto, o estudo continuou com a inscrição completa de 856 participantes, e até o período completo de tratamento de 18 meses (notícias de dezembro de 2017). Em fevereiro de 2018, o protocolo do estudo foi emendado para oferecer até cinco anos de tratamento adicional em uma fase de extensão aberta, na qual a mudança no ADCOMS será medida a cada visita. Os resultados da fase de tratamento cego de 18 meses eram esperados até o final de 2018.

Os patrocinadores anunciaram os resultados de primeira linha da fase de tratamento cego de 18 meses em julho de 2018 (veja notícias). A dose mais alta de anticorpos de 10 mg/kg bimensal retardou a progressão do ADCOMS e reduziu o acúmulo de amilóide cerebral, de acordo com um comunicado de imprensa da BioArctic.

Os resultados completos deste estudo da Fase 2b foram apresentados na AAIC (notícias de julho de 2018). O anticorpo reduziu o amilóide cerebral em até 93 por cento no grupo de dose mais alta. Esta dose diminuiu a queda cognitiva em 47% no ADAS-Cog, e em 30% no ADCOMS. A dose seguinte, 10 mg/kg mensal, mostrou uma tendência para um declínio cognitivo mais lento, que não foi estatisticamente significativo. Em uma análise do líquor de um subgrupo de pacientes, o tratamento causou um aumento dose-dependente no líquor Aβ42. Os exames de RM detectaram ARIA em pouco menos de 10% dos participantes em geral, e em menos de 15% daqueles com ApoE4 no grupo com a dose mais alta. A maioria das ocorrências de ARIA foi assintomática.

Os resultados foram complicados pela distribuição desigual dos portadores do ApoE4 entre os grupos de placebo e tratamento, que foi causada por um pedido de EMA durante o ensaio. Uma análise de subgrupo, apresentada na conferência Clinical Trials on Alzheimer Disease, sugeriu que o benefício do tratamento não se devia a este desequilíbrio (Nov 2018 news).

Uma extensão open-label para este estudo está relançando seus participantes para entregar a maior dose de anticorpos por até dois anos no total. Como noticiado no AD/PD 2019 em Lisboa, Portugal, Eisai/Biogen planeia tratar até 250 pessoas nesta extensão, que decorrerá até Agosto de 2021 (noticiário de Maio de 2019). Dados de base de 35 participantes sugerem que a carga amilóide cerebral permaneceu estável durante uma pausa de dois anos na dosagem de anticorpos, mas que a cognição diminuiu quando o BAN2401 foi descontinuado (noticiário de dezembro de 2019). Dados de imagem cerebral de um ano de 76 participantes, apresentados na conferência CTAD de 2020, indicaram que pessoas previamente tratadas com placebo tiveram grandes diminuições na amilóide cerebral desde que entraram na OLE, enquanto aquelas previamente tratadas com anticorpos mantiveram baixa a amilóide cerebral. A incidência de ARIA-E foi comparável ao estudo principal. A maioria da ARIA-E foi assintomática e resolvida em quatro a 12 semanas. Continuando a dosear as pessoas com ARIA-E leve a moderada parecia não apresentar problemas adicionais de segurança (Nov 2020 news).

Em março de 2019, Eisai iniciou um ensaio de Fase 3 chamado Clarity AD, a ser executado em 250 locais em todo o mundo. O seu objectivo é matricular 1.566 pessoas com AD sintomática precoce, que receberão 10 mg/kg de medicamento ou placebo a cada duas semanas durante 18 meses, seguido de uma extensão de dois anos do rótulo aberto. O resultado primário no estudo principal é a mudança no CDR-sb aos 18 meses, com resultados secundários de amilóide cerebral, ADCOMS e ADAS-Cog14 subsal. Na fase de extensão, os resultados primários serão a mudança no CDR-sb, bem como a segurança. A alteração nos biomarcadores do LCR neurogranina, cadeia de luz neurofilamento, Aβ(1-42), tau total, e fosfo-tau da linha de base até 45 meses foi originalmente listada como um resultado primário no registro do estudo, mas isso foi descartado em julho de 2019. Os biomarcadores de plasma e LCR, assim como amilóide e tau PET, serão avaliados em sub estudos longitudinais opcionais. Em outubro de 2020, o estudo tinha 1.222 participantes aleatórios, com escores demográficos e cognitivos semelhantes aos do estudo da Fase 2 (notícias de novembro de 2020). O ensaio está programado para decorrer até 2024.

Em Fevereiro de 2020, o Alzheimer’s Therapeutic Research Institute anunciou que o Alzheimer’s Clinical Trial Consortium (ACTC) iria realizar um grande estudo BAN2401 co-financiado pelo NIH e Eisai (comunicado de imprensa). Chamado AHEAD 3-45, este estudo da Fase 3 começou em julho de 2020. É um estudo de quatro anos que compreende dois subestudos em um total de 1.400 pessoas que são cognitivamente normais, mas que têm o cérebro elevado amilóide. A3 matriculará 400 pessoas com amilóide abaixo do limiar de positividade do cérebro; elas receberão 5 mg/kg de titulação para 10 mg/kg de BAN2401 ou placebo a cada quatro semanas por 216 semanas, e seu resultado primário será a mudança no PET amilóide cerebral naquele momento. A45 inscreverá 1.000 participantes que tenham um PET amilóide positivo. Eles receberão BAN2401 titulado a 10 mg/kg a cada duas semanas por 96 semanas, seguido de 10 mg/kg a cada quatro semanas até a semana 216. Seu resultado primário é a mudança da linha de base na Pontuação do Composto Cognitivo Preclínico de Alzheimer 5 (PACC5), também na semana 216. Os resultados secundários para o A45 incluem mudança no PET amilóide cerebral e na função cognitiva. Ambos os estudos irão medir a mudança no PET tau como um resultado secundário.

Para todos os ensaios clínicos de BAN2401, veja clinicaltrials.gov.