Molecular e farmacologia celularB-973, uma nova piperazina moduladora alostérica positiva do receptor de acetilcolina nicotínico α7

O receptor de acetilcolina nicotínico (α7) é um alvo terapêutico para distúrbios cognitivos. Aqui descrevemos 3-(3,4-difluorofenil)-N-(1-(6-(4-(piridina-2-il)piperazina-1-il)pirazina-2-il)etil)propanamida (B-973), uma nova molécula contendo piperazina que atua como um modulador alostérico positivo do receptor α7. Caracterizamos a ação da B-973 no receptor α7 usando eletrofisiologia e ligação radioligandria. A 0,1 mM de acetilcolina, 1 μM B-973 pico potencializado de correntes induzidas por acetilcolina 6 vezes em relação à acetilcolina máxima (3 mM) e dessensibilização lenta do canal, resultando num aumento de 6900 vezes na transferência de carga. O EC50 de B-973 foi aproximadamente 0,3 μM com concentrações de acetilcolina variando de 0,03 a 3 mM. A uma concentração de 1 μM, o B-973 deslocou o EC50 de acetilcolina de 0,30 mM em controle para 0,007 mM. O B-973 diminuiu a desativação do canal após a remoção da acetilcolina (τ=50 s) e aumentou a afinidade do agonista α7 A-585539. Na ausência de adição exógena de acetilcolina, a aplicação de B-973 em concentrações >1 μM induziu grandes correntes sensíveis à metilcaconitina, sugerindo que B-973 pode funcionar como um Ago-PAM em altas concentrações. A B-973 será uma sonda útil para investigar as consequências biológicas do aumento da actividade do receptor α7 através da modulação alostérica.