O genótipo da Polipoproteína E2 está associado a um aumento de 2 vezes na incidência de Diabetes Mellitus Tipo 2: Resultados de um Estudo Observacional de Longo Prazo

Abstract

Background. Os polimorfismos da apolipoproteína E (APOE) estão associados à doença cardiovascular (CV), mas sua interação com a incidência de diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) a longo prazo é desconhecida. Foi investigada a associação entre o genótipo APOE e eventos de (i) CV a longo prazo e (ii) incidência de T2DM em uma coorte de prevenção primária do sul da Europa. Métodos. Avaliamos genótipos individuais de APOE em um total de 436 pacientes seguidos em uma clínica de lipídios, com um tempo médio de seguimento de 15 anos. Coletamos dados sobre os principais eventos do CV (morte do CV, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral) e desenvolvimento do T2DM. Resultados. Não foram encontradas diferenças quanto à incidência de grandes eventos de CV entre os diferentes genótipos da APOE. Entretanto, após excluir 39 pacientes com história prévia de T2DM, os portadores de APOE2 apresentaram maior incidência de T2DM durante o seguimento (42,2%) que os portadores de APOE3 (27,1%) e APOE4 (28,7%). A incidência de idade, sexo, triglicérides e estatina ajustada ao uso OU para a incidência de T2DM em portadores APOE2 foi de 1,8 (95%CI 1,1-2,9, p=0,03), em comparação com APOE3 do tipo selvagem. Para abordar o papel das estatinas como um confundidor, analisamos a incidência de T2DM em pacientes tratados com estatina. Os portadores de APOE2 tratados com estatina também tiveram maior incidência de T2DM (57,9%), em comparação com os homozigotos APOE3 (31,6%) e os portadores de APOE4 (32,5%). Após ajuste para confundir, as operadoras APOE2 com estatinas apresentaram um aumento semelhante de duas vezes no risco T2DM, em comparação com os homozigotos APOE3 (OR 2,1, 95%CI 1,1-4,0, p=0,03). Conclusão. Nossos achados sugerem um aumento duas vezes maior na incidência de T2DM nos portadores do APOE2. Isto pode levar a um acompanhamento específico do dismetabolismo glicêmico que pode ser adaptado ao genótipo APOE.

1. Introdução

A doença cardiovascular (CV) continua sendo a principal causa de morbidade e mortalidade nos países desenvolvidos, apesar da melhora consistente nos resultados. O risco do CV é influenciado por fatores ambientais e genéticos, como a apolipoproteína E (APOE) . A APOE, localizada no cromossomo 19, é uma glicoproteína polimórfica que desempenha um papel multifuncional no metabolismo lipídico . É essencial na formação de quilomícrons, lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) e alta densidade (HDL); e também está envolvida no transporte de colesterol dos tecidos periféricos para o fígado . O gene APOE tem três alelos (E2, E3, e E4) que produzem 6 genótipos diferentes (E2/2, E2/3, E2/4, E3/3, E3/4, e E4/4) . O locus APOE tem sido identificado como um locus de suscetibilidade a doença coronariana (DC) há anos, embora os resultados de estudos epidemiológicos examinando essa associação sejam inconsistentes .

Histórico, os portadores do APOE4 têm sido descritos como sofrendo de maior risco de (i) desenvolverem DC, (ii) serem submetidos a procedimentos de revascularização coronariana, e (iii) morrerem de DC . Mais recentemente, enquanto alguns dados falharam em reproduzir tais associações, evidências mais recentes apoiaram o papel do alelo E4 como fator de risco para a DC. Além disso, existe controvérsia sobre o impacto desses polimorfismos na prevalência do diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). Curiosamente, a incidência de T2DM a longo prazo, de acordo com os diferentes genótipos APOE, nunca foi avaliada de forma prospectiva. Nosso grupo já demonstrou anteriormente que portadores do APOE4 eram encaminhados a uma clínica especializada em lipídios em idade mais jovem (44,2 ± 14,7 anos), em comparação com portadores não-APOE4 (50,6 ± 13,8 anos) (p<0,001) . Neste estudo, objetivamos investigar o impacto do genótipo APOE em longo prazo (i) resultados de CV e (ii) incidência de T2DM em uma coorte de pacientes do sul da Europa.

2. Material e Métodos

2,1. Desenho do estudo e população

Realizamos um estudo de um único centro, incluindo prospectivamente 691 pacientes internados consecutivamente e seguidos em um ambulatório de dislipidemia especializada em hospitais terciários entre janeiro de 1994 e outubro de 2007. Todos os pacientes foram encaminhados para consulta por seu médico de atendimento primário ou por outros especialistas dentro do hospital devido a perfil lipídico marcadamente anormal, difícil de controlar ou devido a suspeita de dislipidemia familiar. Não foram dadas recomendações formais quanto ao tipo de medicamentos que deveriam ser utilizados para atingir a meta lipídica. Os genótipos APOE não foram levados em consideração nas decisões terapêuticas relativas às drogas para a redução de lipídios, uma vez que a genotipagem foi realizada apenas com um propósito investigativo. Foram excluídos os pacientes com hipercolesterolemia familiar (HeFH), que não foram genotipados e com história prévia de eventos de CV. Os pacientes foram acompanhados por uma mediana (intervalo interquartílico (IQR)) de 15 (12-17) anos; todos os pacientes tiveram mais de 10 anos de seguimento. Apenas 3 pacientes (0,7%) foram perdidos para acompanhamento.

O estudo foi aprovado pela diretoria institucional local e todos os pacientes deram consentimento informado.

2,2. Avaliação dos Fatores de Risco

Baseline, variáveis demográficas e clínicas são coletadas, incluindo idade no encaminhamento, sexo, T2DM, estado tabágico e consumo de álcool. Diabetes foi definido como glicose em jejum ≥3.3 mmol.L-1 ou uso de drogas hipoglicêmicas. A hipertensão arterial foi definida como pressão arterial sistólica (PA) ≥140mm Hg e/ou PA diastólica ≥90 mmHg ou tratamento anti-hipertensivo atual. Foram definidos o fumo atual (≥1 cigarro por dia) e o consumo de álcool (>2 unidades de bebidas alcoólicas por dia). Na primeira consulta, foram obtidas diversas variáveis laboratoriais basais, e foi testado um perfil lipídico completo por técnicas padronizadas em amostras de sangue em jejum de 12 horas, incluindo colesterol total (TC), HDL, LDL, triglicerídeos, apolipoproteínas (apo) A e apoB, e lipoproteínas (Lp) (a) níveis .

2,3. Extracção de DNA e Genotipagem de APOE

DNA foi extraído de amostras de sangue inteiro de acordo com os procedimentos padrão. O DNA genômico destas amostras foi analisado para polimorfismos APOE (rs7412 e rs429358) usando reação em cadeia da polimerase e hibridização reversa. Os detalhes da avaliação da sequência de ADN do genótipo APOE foram publicados noutro local . As concentrações de APOE foram medidas por nefelometria.

2.4. Definição de Eventos

Todos os participantes foram acompanhados através de ligação de registos com o Registo Nacional de Saúde e Plataforma de Dados de Saúde (PDS). O desfecho primário foi um composto de mortalidade por CV, IM e AVC. O IM foi definido como lesão miocárdica aguda com evidência clínica de isquemia miocárdica aguda e com detecção de aumento/ou queda dos valores de troponina cardíaca com pelo menos um valor acima do limite de referência superior do percentil 99 e pelo menos um dos seguintes: (i) sintomas de isquemia miocárdica; (ii) novas alterações isquêmicas do ECG; (iii) desenvolvimento de ondas Q patológicas; (iv) evidência de imagem de nova perda de miocárdio viável ou nova anormalidade regional do movimento da parede em um padrão consistente com uma etiologia isquêmica; (v) identificação de um trombo coronário por meio de angiografia. O derrame foi definido como um episódio agudo de disfunção neurológica focal ou global causado pelo cérebro, medula espinhal ou lesão vascular da retina como resultado de hemorragia ou infarto. A morte do CV foi definida como morte resultante de uma IM aguda, morte cardíaca súbita, morte por insuficiência cardíaca, morte por acidente vascular cerebral, morte por procedimentos CV, morte por hemorragia CV e morte por outras causas CV . O desfecho secundário foi incidência de T2DM.

2,5. Análise estatística

Frequências únicas foram determinadas usando o método de contagem de genes. Foi realizado o equilíbrio de Hardy-Weinberg para a distribuição do genótipo. As variáveis contínuas foram expressas como média ± DP. Mediana e IQR foram utilizadas caso a distribuição não fosse normal, avaliada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. Para as comparações entre os grupos foram utilizadas a ANOVA unilateral para variáveis normais e o teste de Kruskal Wallis para variáveis não-normais. As variáveis categóricas foram apresentadas como porcentagens e comparadas pelo teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher.

O número de pacientes em alguns grupos genotípicos individuais foi muito pequeno para suportar comparações entre grupos; portanto, e de forma semelhante a vários outros relatos, comparamos pacientes com uma ou mais cópias do alelo E4 (portadores APOE4) ou com uma ou mais cópias do alelo E2 (portadores APOE2) com aqueles sem (homozigotos APOE3) . Como em muitos outros estudos dessa natureza, oito sujeitos com o genótipo E4/2 foram excluídos das análises subseqüentes porque os alelos E2 e E4 são propostos para ter efeitos opostos no risco de CHD . O risco do CV foi examinado em relação aos alelos APOE primeiro em um modelo não ajustado, seguido de ajuste para idade, sexo, hipertensão (sim ou não), diabetes mellitus (sim ou não), estado tabágico (atual, não fumante) e terapia com estatina (sim ou não). Os participantes foram censurados no momento da primeira ocorrência do evento do CV, da morte ou da hora do último acompanhamento. O T2DM também foi examinado em relação aos alelos da APOE primeiro em um modelo não ajustado, seguido de ajuste para idade, sexo, terapia com estatina (sim ou não) e triglicérides. Os participantes foram censurados no momento do diagnóstico do T2DM, morte ou tempo do último seguimento. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando SPSS 24.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA) com o nível de significância estabelecido em p<0.05.

3. Resultados

3.1. População de pacientes

Incluímos 444 pacientes caucasianos (259 homens e 185 mulheres) de ascendência do sul da Europa que foram genotipados. As frequências dos alelos E2, E3 e E4 foram 7,9, 78,5 e 13,6%, respectivamente (Tabela 1). No total, após a exclusão dos indivíduos com o genótipo E4/2, 283 dos 436 pacientes eram homozigotos APOE3 (64,9%), 102 eram portadores de APOE4 (23,4%) e 51 eram portadores de APOE2 (11,7%). A distribuição dos alelos APOE foi em equilíbrio de Hardy-Weinberg. Não foram encontradas diferenças significativas entre os sexos no que diz respeito à distribuição dos alelos.

Os grupos APOE foram comparados em relação às variáveis demográficas, clínicas e laboratoriais (Tabelas 2 e 3). Na linha de base, não foram encontradas diferenças em relação ao gênero, peso, hábitos tabagistas e consumo de álcool. Embora os valores médios de pressão arterial estivessem na faixa de normalidade entre os grupos, a hipertensão arterial foi menos prevalente nos portadores de APOE4, mas não alcançou significância estatística (APOE4: 38,2% vs. APOE2: 52,9% e APOE3: 49,1%, p=0,11). Em contrapartida, os portadores do APOE2 tiveram uma prevalência numericamente maior de T2DM (APOE2: 11,8% vs. APOE3: 8,8% e APOE4: 7,8%, p=0,72).

Perfil lipídico, LDL, triglicérides, ApoE e ApoB diferiram significativamente entre os grupos (Figura 1). Os portadores APOE2 tinham LDL inferior (APOE2: 3.3 (2.6-4.5) vs. APOE3: 4.1 (3.0-4.9) e APOE4: 4.0 (3.0-5.3) mmol.L-1, p=0.04) e ApoB (APOE2: 3,1 (2,4-3,7) vs. APOE3: 3,8 (3,1-4,5) e APOE4: 3,5 (3,0-3,9) mmol.L-1, p<0,001). Em contrapartida, os triglicérides foram marcadamente mais elevados nos portadores do APOE2 em relação aos demais grupos (APOE2: 8,7 (5,5-13,5) vs. APOE3: 5,2 (3,2-8,8) e APOE4: 4,5 (2,8-11,0) mmol.L-1, p<0,001). Como esperado, concentrações mais baixas de ApoE foram encontradas em portadores de APOE4 (APOE4: 0,11 (0,09-0,16) vs. APOE2: 0,20 (0,15-0,33) e APOE3: 0,14 (0,11-0,18) mmol.L-1, p<0,001).

Figura 1

Não foram encontradas diferenças em relação à aspirina, inibidores da enzima conversora da angiotensina, bloqueadores dos receptores da angiotensina, beta-bloqueadores, ou uso de antagonistas do canal de cálcio entre os grupos. Com relação ao uso prévio de drogas antidislipidêmicas, as estatinas foram utilizadas com maior freqüência nos homozigotos APOE3 em comparação aos portadores do APOE2 e APOE4 (APOE3: 63,3%, maior que APOE2: 47,1%, e APOE4: 47,1%, p=0,005).

3,2. APOE Genótipo e Resultados do CV de Longo Prazo

Os pacientes foram seguidos por um período médio de 15 (IQR 12-17) anos. Durante este período, o desfecho primário ocorreu em 42 (9,6%) dos 436 indivíduos, incluindo 19 (4,4%) IM e 16 (3,7%) AVC; 7 pacientes (1,6%) tiveram como evento inicial o óbito por CV. O tempo médio (IQR) para o primeiro evento foi de 7 (4-11) anos. Não foram encontradas diferenças quanto à incidência do desfecho primário no seguimento entre os portadores de APOE4 (8,8%, OR não ajustado 0,9, IC95% 0,4-1,9, p=0,82) ou portadores de APOE2 (9,8%, OR não ajustado 1,0, IC95% 0,4-2,5, p=0,95) versus os portadores de APOE3 do tipo selvagem (9,9%) (Figura 2(a)). Mesmo após ajuste para idade, sexo, prevalência de fatores de risco do CV tradicional (T2DM, hipertensão arterial e tabagismo) e uso de estatina, não houve associação entre polimorfismos APOE e incidência de desfechos primários (OR 0,9, IC95% 0,3-3,1, p=0,89 e 1,3, IC95% 0,5-3,3, p=0,62 para portadores APOE2 e APOE4, respectivamente, quando comparados com homozigotos APOE3).

(a) Mortalidade CV, IM e AVC

(b) Incidência T2DM

(a) Mortalidade CV, IM, e AVC
(b) incidência T2DM

Figura 2

3.3. Genótipo APOE e Incidência de T2DM

Após percebermos que a prevalência basal de T2DM foi numericamente maior nos portadores de APOE2, determinamos a incidência de T2DM nos diferentes polimorfismos APOE. Todos os pacientes com história prévia de T2DM (n = 39, 8,4%) foram excluídos e a incidência de T2DM no acompanhamento foi determinada em 390 pacientes (em 7 pacientes não foi possível determinar o status de T2DM no acompanhamento). O T2DM foi maior em portadores de APOE2 (n = 19, 42,2%) do que em APOE3 (n = 70, 27,1%) e APOE4 (n = 27, 28,7%). Na análise não ajustada, a incidência do T2DM foi maior nas portadoras APOE2 do que nas APOE3 homozigotos (OR 1,8, 95%CI 1,1-2,9, p=0,03) (Figura 2(b)). Após ajuste para idade, sexo, triglicérides e uso de estatina, encontramos uma incidência 1,8 vezes maior nos portadores de APOE2 (OR 1,8, IC 95% 1,1-3,1, p=0,03), comparado com os portadores de APOE3 do tipo selvagem. Em relação aos portadores APOE4, não encontramos uma diferença significativa na incidência de T2DM em relação ao APOE3 (OR 1,2, IC 95% 0,8-1,8, p=0,47), mesmo após ajuste para as mesmas variáveis (OR 1,3, IC 95% 0,9-2,5, p=0,13).

As estatinas podem desempenhar um papel importante como confundidoras na incidência de T2DM, também estimamos a proporção de pacientes com estatinas (n = 222) que desenvolveram T2DM. Verificamos que os portadores de APOE2 sob terapia com estatinas tiveram uma incidência numericamente maior de T2DM (57,9%) em comparação aos homozigotos APOE3 (31,6%) e aos portadores de APOE4 (32,5%). Em contraste, pacientes sem estatinas, mas sob outras drogas lipídicas (n = 35), não foram encontradas diferenças em relação à incidência de T2DM nos diferentes genótipos APOE (APOE2: 44,4% vs. APOE3: 35,7% vs. APOE4: 58,3%, p=0,58). Os portadores do APOE2 tratados com estatina apresentaram maior incidência de T2DM em relação ao APOE3 (idade, sexo e triglicérides ajustados OU 2,1, IC95% 1,1-4,0, p=0,03). Em contraste, os portadores do APOE4 tratados com estatina não diferiram dos homozigotos do APOE3 (ajuste por idade, sexo e triglicérides OR 1,3, IC95% 0,7-2,4, p=0,42). Finalmente, não foram encontradas diferenças na incidência de T2DM em portadores de APOE2 tratados com estatina em relação aos não tratados (idade, sexo e triglicérides ajustados OR 1,9, IC 95% 0,6-5,7, p=0,27).

4. Discussão

Neste estudo, constatamos que embora o genótipo APOE não fosse um preditor de eventos CV a longo prazo, houve uma interação significativa entre os genótipos APOE e a incidência de T2DM a longo prazo, com maior incidência de T2DM a longo prazo em portadores de APOE2.

Embora o efeito dos genótipos APOE nos resultados CV seja inconsistente na literatura, o alelo E4 parece estar associado a um ligeiro aumento da DC. Em nossa coorte, após ajuste para fatores de risco conhecidos do CV, essa associação permaneceu não significativa. A taxa de eventos em nosso estudo foi semelhante à observada em uma coorte de 730 pacientes do Baltimore Longitudinal Study of Aging, com tempo médio de seguimento de 20 anos para homens e 13 anos para mulheres: 4,9% dos pacientes tiveram um IM e 1,0% tiveram morte por CV . Entretanto, ao contrário de nossos achados, este estudo observou que o alelo APOE4 aumentou o risco de eventos coronarianos em homens (RR 2,9, IC95% 1,8-4,5, p<0,001), mas não em mulheres (RR 0,9, IC95% 0,4-1,9, p=0,62) . Entre os estudos com períodos de seguimento mais curtos, permanece a controvérsia se o genótipo APOE está ou não associado ao risco coronariano. Uma meta-análise que incluiu 17 estudos observou um risco ligeiramente maior de DCC para portadores de APOE4 (OR 1,06, IC 95%, 0,99-1,13) e um risco 20% menor em portadores de APOE2 (OR 0,80, IC 95%, 0,70-0,90) . Da mesma forma, outra meta-análise que incluiu 22 estudos reportou um risco mais elevado de IM para portadores APOE4 (OR 1,20, 95%CI, 1,08-1,34) e um risco mais baixo para os portadores APOE2 (OR 0,79, 95%CI, 0,70-0,91) em comparação com os portadores APOE3 do tipo selvagem. Em contraste, na maior coorte prospectiva até a data (n = 22.169), o genótipo APOE não estava associado ao risco de CHD após controle para uma variedade de fatores de risco de CV, a saber, perfil lipídico . APOE4 também pode estar associado a um risco aumentado de eventos isquêmicos cerebrovasculares .

Embora não existam dados sobre a incidência de T2DM de acordo com os diferentes polimorfismos APOE, existem algumas estimativas de prevalência de T2DM, embora inconsistentes . Numa meta-análise que combina dados de 30 estudos transversais independentes (n = 13.620), os portadores do APOE2 tinham mais comumente uma história prévia de T2DM (OR 1,18, 95%CI 1,02-1,35, p=0,023) . Além disso, estudos recentes da associação de genomas identificaram o APOE como um novo locus de susceptibilidade ao T2DM. Em nosso estudo, o risco de desenvolvimento de T2DM no acompanhamento foi significativamente maior nos portadores de APOE2 (42,2%) do que nos portadores de APOE3 do tipo selvagem (27,1%), após ajuste para idade, sexo, triglicérides e uso de estatina (OR 1,8, 95%CI 1,1-3,1, p=0,03). Como a prevalência de T2DM na população portuguesa entre 65 e 75 anos de idade é de 23,8%, é também de salientar a maior incidência global de T2DM nesta coorte de pacientes. Provavelmente estamos diante de uma população com risco alto a muito alto de T2DM em 10 anos, segundo a FINDRISC (FINnish Diabetes Risk SCore) .

A relação entre os polimorfismos APOE e o T2DM não é clara. No passado, o APOE4 estava associado a um aumento progressivo da glicemia de jejum e do T2DM, provavelmente devido à deposição amilóide dentro das ilhotas do pâncreas . A ligação entre o APOE2 e o T2DM é também especulativa. Embora a maioria dos homozigotos APOE2 tenha níveis normais ou mesmo inferiores de colesterol plasmático, quase todos os portadores de APOE2 têm níveis elevados de triglicérides devido à diminuição da depuração hepática de lipoproteínas ricas em triglicéridos . Um estudo utilizando ratos humanos com substituição dos genes APOE2 e APOE3 mostrou que os ratos APOE2 tinham níveis elevados de triglicéridos plasmáticos em jejum e de insulina e apresentavam hiperlipidemia pós-prandial prolongada. É importante ressaltar que o comprometimento da liberação de lipoproteínas da circulação que contêm APOE2 contendo triglicerídeos leva ao aumento da captação de lipídios pós-prandial pelos leucócitos, promovendo inflamação e deposição de lipídios crônicos nos tecidos adiposos . A combinação de adiposidade elevada e inflamação aumenta a susceptibilidade à obesidade induzida pela dieta em portadores de APOE2 e acelera o desenvolvimento de hiperinsulinemia e, por fim, de T2DM . Curiosamente, pacientes com HEFH heterozigotos têm sido relatados como menos vulneráveis ao T2DM . Além disso, foi encontrada uma associação inversa dose-dependente em indivíduos com HEFL com mutações negativas do receptor LDLR (LDLR) que tinham uma prevalência menor de T2DM do que portadores de mutações LDLR ou apolipoproteína B defeituosas . Uma via comum na terapia com HeFH e estatina – a absorção de colesterol celular – pode ter um papel no desenvolvimento do T2DM, talvez porque o aumento dos níveis de colesterol intracelular é deletério para a função das células beta pancreáticas . Entretanto, se a absorção intracelular de colesterol através do LDLR estiver exclusivamente envolvida, isso explicaria apenas a hipotética proteção contra diabetes em pacientes com HeFH com defeitos genéticos que afetam a absorção de LDLR . Uma hipótese diferente é que a proteção seria dependente das altas concentrações plasmáticas de colesterol LDL observadas em HeFH , revelando o possível efeito prejudicial de níveis normais ou mesmo inferiores de colesterol LDL em portadores de APOE2.

Estes achados podem ter implicações clínicas importantes. O reconhecimento do maior risco de desenvolvimento de T2DM novo em portadores de APOE2 pode levar a estratégias para o diagnóstico precoce da intolerância à glicose com testes de carga de glicose orais regulares e, consequentemente, intervenções dietéticas e terapêuticas mais precoces. O tratamento da dislipidemia nestes pacientes também deve ser reconsiderado . Os polimorfismos APOE não só influenciam os níveis de lipídios no plasma, mas também a sua resposta à terapia com estatina . Além disso, a terapia com estatina está associada a um pequeno, mas significativamente maior risco de desenvolvimento de T2DM . A pitavastatina parece ter um efeito nulo no metabolismo da glicose após a terapia de curto e longo prazo e provavelmente deve ser favorecida em relação às outras em pacientes com maior risco de desenvolvimento de T2DM . Para equilibrar o aumento dos níveis de triglicerídeos plasmáticos e seus efeitos deletérios na inflamação, um alvo menor de triglicerídeos também pode ser considerado, seguindo as recomendações disponíveis em pacientes com hipertrigliceridemia de T2DM .

Este estudo tem várias limitações. Primeiro, não podemos descartar que associações fracas possam não ter sido detectadas devido à falta de poder estatístico devido ao tamanho limitado da amostra e ao desenho do estudo (observacional). No entanto, temos um longo seguimento com um elevado número de eventos. Em segundo lugar, o potencial viés de seleção é outra limitação inerente a este estudo. Nossa população foi selecionada por médicos de atenção primária para acompanhamento em uma clínica especializada em lipídios e não representa um corte transversal da população como um todo. Além disso, a maioria dos pacientes estava recebendo tratamento para redução de lipídios no momento da inclusão, o que pode contribuir para a ausência de associação entre APOE e risco de CV, uma vez que as estatinas podem desbotar os diferentes estratos de risco. As estatinas também estão associadas a um pequeno, mas significativo aumento do risco de desenvolvimento de T2DM; entretanto, o modelo de regressão foi ajustado a esta variável. Finalmente, também não fomos capazes de ajustar em nossa análise a nova prescrição de estatinas ou duração do tratamento com estatinas durante o seguimento.

5. Conclusão

Em resumo, em uma grande coorte prospectiva de pacientes do Sul da Europa com seguimento a longo prazo, não foi encontrada nenhuma interação entre os genótipos APOE e os resultados do CV. No entanto, encontramos uma incidência de idade, sexo, triglicérides e estatina ajustados ao uso de T2DM 2 vezes maior em portadores de APOE2. Isso pode estimular estratégias para diagnóstico precoce com testes de carga de glicose orais regulares, melhor seleção de estatina usando menos estatinas diabetogênicas e, eventualmente, objetivando menores níveis lipídicos nesse grupo selecionado.

Data Availability

Os dados utilizados para apoiar os achados deste estudo estão incluídos no artigo.

Conflitos de interesse

Os autores não relatam relações que possam ser interpretadas como conflitos de interesse.

Contribuições dos autores

Cátia Santos-Ferreira concebeu o estudo, participou do desenho do estudo, adquiriu dados e realizou a análise estatística. Rui Baptista concebeu o estudo, participou do desenho do estudo, adquiriu dados e reviu o manuscrito para conteúdo intelectual importante. Manuel Oliveira-Santos participou do desenho do estudo e adquiriu dados. Regina Costa participou na concepção do estudo e adquiriu os dados. José Pereira Moura concebeu o estudo, participou no desenho do estudo e reviu o manuscrito para conteúdos intelectuais importantes. Lino Gonçalves concebeu o estudo, participou no desenho do estudo e reviu o manuscrito para conteúdos intelectuais importantes. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

Agradecimentos

Este estudo foi apoiado pelo subsídio POCI-01-0145-FEDER-032414.