O Lado Negro da Terapia de Quelação Al(III): A New Computational Hope

Author: Gabriele Dalla Torre é estudante de doutorado (ITN-EJD-TCCM) na UPV/EHU

Alumínio é o terceiro elemento mais abundante na crosta terrestre, depois do oxigênio e do silicone. Como conseqüência, durante o século passado, a intervenção humana tornou o alumínio tão biodisponível que C. Exley, um dos principais pesquisadores da bioquímica Al(III), afirmou que estamos vivendo na “Idade do Alumínio “1

Sem dúvida, apesar de sua abundância natural, as propriedades químicas do Al(III) têm impedido sua presença no ciclo biológico dos organismos vivos; além disso, há evidências crescentes de que o alumínio pode estar por trás de uma variedade de efeitos tóxicos nos sistemas biológicos, com riscos significativos para a saúde humana.

Indeed, Al(III) demonstrou competir efetivamente com Mg(II) e inibir as atividades enzimáticas dependentes de Mg(II), interferindo com a utilização de ATP. Também interfere com as atividades enzimáticas e com a secreção de neurotransmissores. Al(III) promove a hiperfosforilação dos neurofilamentos normais, promovendo assim a degeneração neurofibrilar. Interage com β-amilóides, contribuindo para a formação de oligómeros amilóides e depois agregados proteicos insolúveis. Estes últimos processos indicam que o íon metálico é neurotóxico, e tem sido associado a doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer 2

Neste contexto bastante controverso, o objetivo da terapia de quelação é a remoção do íon metálico tóxico do corpo humano ou a atenuação de sua toxicidade, transformando-o em compostos menos tóxicos.

Tal situação levou vários grupos a focar a atenção e a fazer esforços para a identificação de agentes quelantes específicos do alumínio adequados. Os principais desafios nesse sentido decorrem do fato de que todos os quelantes desenvolvidos até o momento não mostram especificidade apenas para o alumínio, mas também para outros cátions biologicamente fundamentais, como Mg(II), Zn(II) e, acima de tudo, Fe(III). Esta situação leva claramente a um grau de toxicidade para estes quelantes, que depende de sua afinidade com os metais, condição enfatizada pelo uso médico do EDTA (ácido etilenodiaminotetracético), um dos quelantes metálicos mais poderosos3

Mais ainda, devido às propriedades específicas do íon, sistemas contendo alumínio são experimentalmente complexos a serem investigados, e ainda faltam informações completas sobre as características de ligação Al(III)-ligante ou o efeito de diferentes substitutos para a modulação da afinidade de ligação.

Refletindo sobre estas perspectivas obscuras, nós estávamos nos perguntando:

Como podemos identificar uma estratégia nova e adequada que vença o Lado Negro da terapia de quelação Al(III) e assim proporcione um futuro mais brilhante para a humanidade?

Sentimos a Força, e obtivemos a resposta: isso é química computacional!

Até agora, nas últimas duas décadas, o hardware e as melhorias tecnológicas atingiram um nível tal que mudou as perspectivas das ciências teóricas, permitindo simulações muito precisas e confiáveis em silico simulações dentro dos campos da biologia, física e química. Isto é particularmente verdadeiro para aqueles métodos teóricos baseados na química quântica (como os semi-empíricos, ab initio e Teoria Funcional da Densidade); atualmente é possível realizar cálculos quânticos rotineiros em níveis médios/altos de teoria com um tempo computacional aceitável, aumentando enormemente a qualidade dos resultados e, como conseqüência, fornecendo insights muito valiosos que nem sempre podem ser inferidos experimentalmente.

De acordo com essas oportunidades estimulantes, decidimos investigar, por meio de cálculos de DFT de última geração e da Teoria Quântica dos Átomos de Bader nas análises de Moléculas, duas famílias de agentes quelantes (catecol e ácidos salicílicos com diferentes substituintes, Fig.1 e Fig.2) que são bem conhecidos por mostrarem alta afinidade com Al(III)4

O objetivo era estabelecer uma abordagem teórica que se encaixasse bem com os dados experimentais disponíveis, e depois aplicá-la contra quelantes metálicos promissores, a fim de caracterizar a natureza de sua interação com Al(III) e revelar o efeito de diferentes substituintes para a modulação da afinidade de ligação.

Especificamente, a Teoria Quântica de Átomos em Moléculas de Bader (QTAIM) calcula as propriedades de um sistema dada sua função de onda; ela pode ser usada para prever a natureza das interações que surgem dentro do sistema, ou seja, se são iônicas/eletrostáticas ou covalentes. No nosso caso, estávamos interessados na natureza das interações Al-O (Fig.1).

Resultados que obtivemos da análise QTIAM foram surpreendentes: embora esperássemos fortes interações iônicas entre o alumínio e os ligantes, devido ao fato de Al(III) ser um catião mais três carregado, descobrimos que há um pequeno grau de covalência nessas interações, presentes em ambas as famílias de quelantes.

Mais ainda, e mais interessante, verificamos que esse grau de covalência é modulado pelo efeito oposto dos substituintes; de fato, grupos doadores de elétrons (EDGs), como CH3 e OCH3, foram encontrados para aumentar esse grau de covalência, enquanto que grupos de retirada de elétrons (EWGs), como o NO2, foram encontrados para diminuir o caráter covalente das interações.

Estes resultados foram confirmados pela análise dos Índices de Delocalização (D.I., Fig.2), que medem o número médio de pares de elétrons deslocalizados (compartilhados) entre dois átomos.

Quando os Índices de Deslocalização Al-O são comparados com nossas energias de ligação DFT previamente calculadas (ΔG), podemos ver que existe uma clara correlação linear entre as duas quantidades (Fig. 2): Os EDGs aumentam os Índices de Delocalização do complexo e, da mesma forma, aumentam a afinidade de ligação do sistema de alumínio-calcinador. Ao contrário, os EWGs diminuem tanto os Índices de Delocalização quanto a afinidade de ligação do complexo.

Podemos interpretar esses resultados interessantes da seguinte forma: Grupos doadores de elétrons, ao “empurrar” elétrons através do anel aromático, aumentam o caráter covalente da interação Al-O, que se traduz em afinidades de ligação mais fortes. Por outro lado, os Grupos doadores de elétrons, ao “pegar” elétrons do anel aromático das moléculas, diminuem o caráter covalente da interação Al-O, levando a menores afinidades de ligação.

Em conclusão, nosso trabalho nos permitiu caracterizar a natureza da interação Al-ligand e o papel dos diferentes substituintes na modulação da afinidade de ligação. Este é um exemplo claro de como abordagens computacionais de última geração permitem obter insights valiosos que podem aumentar o conhecimento dentro daqueles pontos escuros onde os procedimentos experimentais falham.

Atualmente, nosso protocolo teórico validado vai ser aplicado a outros agentes quelantes Al(III) importantes, como EDTA e HPCs (Fig.1).

Sentimos que seremos capazes de fornecer uma forte ajuda para a identificação e ajuste de novos e potentes quelantes Al(III) que derrotariam de uma vez por todas a cruel tirania do alumínio.