Padrão e respostas de tratamento da anemia aplástica pediátrica; potência nos números

Nesta edição de Haematologica, Rogers et al, representando 25 instituições individuais, relatam coletivamente seus achados das abordagens diagnósticas, terapias aplicadas e respostas em uma coorte de 314 pacientes pediátricos (1-20 anos de idade) com diagnóstico de anemia aplástica (AA) coletado através do North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium (NAPAAC).1 Este estudo destaca uma série de mensagens importantes; especificamente o poder dos dados de registro coletados em uma doença rara, a necessidade de re-testar e refinar continuamente os critérios diagnósticos para que sejam adequados para fins reais, os padrões de resposta e a recidiva à terapia imunossupressora (IST) em um ambiente pediátrico, incluindo as diferenças substanciais nos resultados da IST em crianças em comparação com os de adultos, e a importância do transplante alogênico de células-tronco (TCT) na terapia da doença refratária ou recidiva.

As percepções fornecidas na análise de Rogers et al. fornecem clareza substancial em torno de várias questões de manejo em AA pediátrico, mas também colocam várias outras questões, seja para análise contínua, já que seu conjunto de dados continua a se expandir e amadurecer ou como hipóteses a serem testadas em estudos prospectivos.

Um resultado prático desta análise de consórcio é uma avaliação real da aplicabilidade dos critérios Camitta modificados para diagnóstico de AA, descritos pela primeira vez em 1976.3 Esses critérios diagnósticos ainda são recomendados pelas diretrizes internacionais para avaliação da gravidade de AA.4 Nesses critérios, além da profundidade da hipocelularidade da medula e das citopênias do sangue periférico, é necessária uma contagem de reticulócitos tanto como critério diagnóstico para AA como também para auxiliar na classificação da gravidade. Entretanto, em uma análise prévia do NAPAAC, foi estabelecido que os valores de reticulócitos variam substancialmente entre instituições, tornando sua inclusão nos critérios diagnósticos incertos.2 Para lidar com esse enigma, Rogers et al. oferecem a interessante observação, a partir de seus dados, da falta de correlação entre hemoglobina e contagem de reticulócitos em sua coorte pediátrica no momento do diagnóstico e sugerem que a hemoglobina pode ser um parâmetro mais preciso e clinicamente relevante para basear as decisões de manejo. Embora os critérios da Camitta tenham resistido ao teste do tempo e seu uso seja uma forte recomendação, alguns de seus elementos são baseados em dados de fontes de nível C de qualidade relativamente baixa.4 Os resultados delineados no artigo de Rogers et al. reiteram a importância da revisão e modificação contínua dos critérios diagnósticos à medida que novos conjuntos de dados, tais como os coligidos pelo NAPAAC, são disponibilizados.

Simplesmente, a compilação e descrição por grupos cooperativos dos padrões atuais da prática clínica e o grau de sua adesão às diretrizes consensuais é um elemento importante de melhoria contínua na prática, particularmente para condições raras onde a experiência institucional individual pode ser limitada. Atualmente, uma das decisões mais amplamente aceitas no tratamento de pacientes jovens com AA é oferecer TCH em pacientes com menos de 40 anos com um doador irmão compatível com HLA (MSD).74 Para aqueles sem MSD, a IST com globulina anti-thymocyte globulin (ATG), mais comumente derivada de cavalos, em combinação com ciclosporina, é usada como terapia inicial com TCH de doadores não relacionados (UD), reservada para aqueles que não respondem ou que recaem após a IST. Da coorte delineada na análise de Rogers et al., a maioria dos HCT realizados como terapia de segunda linha utilizaram a EC, indicando a falta de uma DCM para uso inicial, e naqueles que eventualmente receberam TCTH de segunda linha de uma DCM, não está claro por que esse doador não foi utilizado no tratamento inicial. Esta questão particular pode ser respondida em análises futuras pelo NAPAAC.

A análise de Rogers et al. demonstrou uma diferença marcante nos resultados após a IST em pacientes pediátricos em comparação com a de uma coorte histórica de pacientes adultos. Enquanto a resposta completa (RC) foi observada apenas em 10% dos adultos tratados com IST,8 a coorte pediátrica apresentou taxas de RC de quase 60%. Apesar desta excelente taxa de resposta, um padrão de eventos contínuos, incluindo morte, recidiva ou transformação em malignidade hematológica após a IST, resultou em uma sobrevida livre de eventos (EFS) decepcionante de 5 anos de 62%, semelhante aos achados mostrados por Yoshida et al.6 O achado de um padrão contínuo de eventos mesmo após aparente terapia bem sucedida com IST reforça ainda mais a visão de que a normalização dos parâmetros do sangue periférico e da celularidade da medula após imunossupressão não implica na normalização da clonalidade hematopoiética e/ou repertório imunológico e, como conseqüência, a medula outrora aplástica permanece em risco contínuo de aplasia recorrente, evolução clonal e/ou transformação maligna (Figura 1).

Figure 1.Immune mediated attack on hematopoietic stem cells (HSC) and potential responses to therapy. IST: terapia imunossupressora; HCT: transplante de células-tronco hematopoéticas.

Esta descrição dos padrões de resposta e posterior recidiva (ou outro evento) no AA pediátrico levanta pelo menos três questões importantes. Primeiro, qual é a terapia de salvamento mais apropriada para aqueles pacientes que recaem após a IST inicial? Em segundo lugar, dada a alta taxa de recidivas/eventos, o TCH de qualquer doador compatível deve ser considerado como terapia de linha de frente em crianças? Em terceiro lugar, existem melhores biomarcadores em desenvolvimento que possam fornecer uma maior orientação na escolha entre essas opções de tratamento? Em relação à primeira pergunta, o trabalho de Rogers et al. fornece uma orientação clara. O retratamento foi necessário em 35%, e a terapia de segunda linha com um HCT alogênico ofereceu EFS superior para a busca de um segundo curso de IST. Esses achados combinados de respostas instáveis à IST, e a alta taxa de respostas duráveis ao TCH, contribuem para a evolução do debate sobre se o TCH de qualquer doador compatível (relacionado ou não) é preferível à IST como terapia inicial para pacientes pediátricos com AA comprovado. Esta questão é claramente melhor respondida em um ensaio clínico randomizado, embora tal empreendimento exigisse um compromisso de longo prazo para uma acumulação viável e só é provável que tenha sucesso através de consórcios como o NAPAAC. Finalmente, o desenvolvimento de biomarcadores é criticamente necessário para determinar com maior precisão o grau de restrição clonal (e portanto o risco de progressão clonal) e/ou o potencial contínuo de ataque imunológico (e portanto de recidiva pós-IST) para ajudar a determinar se IST ou HCT devem ser oferecidos como terapia inicial. Claramente, em estudos onde a restrição clonal é evidente através da análise genômica ou citogenética, são vistos resultados piores para a IST, indicando que com técnicas mais sensíveis voltadas para avaliação do pool de células-tronco, decisões terapêuticas mais informadas devem ser seguidas.9 Novamente, é provável que somente através dos esforços coordenados dos consórcios serão acumuladas amostras de biomarcadores suficientes para começar a atender a essa necessidade não atendida.

Um determinante claro do resultado clínico de qualquer terapia escolhida é a certeza com a qual o diagnóstico é feito. Cada vez mais, há uma apreciação de que as síndromes ocultas de falência da medula óssea constitucional podem estar subjacentes ao que se pensa ser uma apresentação de AA idiopático, com implicações significativas para o manejo do paciente. Através das técnicas cada vez mais prontamente disponíveis para avaliação do comprimento do telômero10 e do sequenciamento da próxima geração para avaliação das lesões germinativas subjacentes11 , a reclassificação de muitos casos de AA é provável tanto durante o trabalho prospectivo de novos casos como retrospectivamente a partir de amostras diagnósticas de arquivo, o que irá informar ainda mais os futuros algoritmos de tratamento. Como uma maior apreciação clínica da importância do diagnóstico certamente tem sido atendida com maior capacidade técnica diagnóstica, as recomendações consensuais incorporam cada vez mais a avaliação de síndromes constitucionais por testes de fragilidade cromossômica em todos os pacientes com AA que se apresentam com menos de 50 anos de idade. A avaliação da extensão telomérica provavelmente será adicionada ao painel de trabalho de rotina no futuro próximo.4 Refletindo essas diretrizes, Rogers et al. descrevem que, embora a avaliação da fragilidade cromossômica tenha sido realizada na maioria das crianças, a avaliação da extensão telomérica só foi realizada no momento do diagnóstico em um terço delas.

Os registros são ferramentas cruciais nos esforços para melhorar os resultados para os pacientes com doenças raras e suas famílias. Servem como um meio de reunir dados raros num formato padronizado de modo a obter tamanhos de amostra significativos para análises subsequentes e permitir a comparação com coortes históricas ou internacionais, facilitar a colaboração, gerar hipóteses para testes futuros e fornecer uma estrutura para a recolha de amostras anotadas e a investigação translacional. Além disso, a participação em relatórios de registro contribui para alcançar um trabalho consistente e completo de novos casos e fornece um meio de formulação e distribuição de oportunidades educacionais, incluindo discussões multidisciplinares que são tão freqüentemente necessárias na gestão de condições raras. Os registros permitem a identificação dos pacientes, informando avaliações epidemiológicas e áreas de necessidade, e podem ajudar na alocação de recursos escassos. Os registos podem facilitar as avaliações de viabilidade e o planeamento de ensaios clínicos. A importância dos registos centrados em AA em particular reflecte-se no número crescente de publicações que descrevem os dados dos resultados nacionais em AA.14122 Nesta edição da Haematologica, Rogers et al. deram uma contribuição importante para este conjunto de dados, informando abordagens diagnósticas e terapêuticas óptimas e, igualmente importante, destacando oportunidades para mais investigação e discussão no AA pediátrico.

Footnotes

• FundingLF é apoiado por uma bolsa de estudos de grau superior em falha de medula óssea da visão de Maddie Riewoldt.

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