Papel da proteína ativadora do fator de transcrição 1 (AP1) na proteção mediada pelo fator de crescimento epidérmico contra a apoptose induzida por um agente danificador de DNA

Investigamos os sinais de sobrevivência do fator de crescimento epidérmico (EGF) na linha celular do adenocarcinoma gástrico humano TMK-1. O tratamento das células TMK-1 com adriamicina (ADR) causou apoptose e reações relacionadas à apoptose, como a liberação de citocromo c das mitocôndrias e a ativação da caspase 9. No entanto, o tratamento com EGF reduziu muito a apoptose induzida por RAM, bem como essas reações. Relatamos anteriormente que o fator de crescimento hepatocitário transmitia sinais protetores contra a apoptose induzida por RAM, causando a ativação do fosfatidilinositol-3′-OH quinase (PtdIns3-K)/Akt na linha de células epiteliais humanas MKN74. Entretanto, a sinalização PtdIns3-K/Akt não mediou a ação antiapoptótica do EGF nas células TMK-1. O EGF aumentou a expressão da proteína Bcl-X(L), um membro antiapoptótico da família Bcl-2, mas não de outros anti (Bcl-2) ou proapoptóticos (Bad and Bax). A expressão do c-Fos e c-Jun, componentes da proteína ativadora 1 (AP1), que são conhecidos por regular a transcrição do gene bcl-X(L), foi aumentada em resposta ao EGF. O pré-tratamento das células com PD98059, inibidor da MAP cinase quinase, inibiu a expressão induzida pelo EGF c-Fos e c-Jun, a ligação de DNA AP1, a expressão Bcl-X(L) e a resistência à apoptose induzida por ADR, sugerindo que o EGF transmitiu o sinal antiapoptótico de tal forma que ativou a AP1 através de uma via de sinalização da MAP cinase. As células TMK-1 transfectadas estavelmente com TAM67, c-Jun mutante dominante-negativo, não apresentaram a expressão Bcl-X(L) induzida pelo EGF nem a resistência contra a apoptose induzida por ADR. Esses resultados indicam que a upregulação mediada por AP1 da expressão Bcl-X(L) é crítica para a proteção das células TMK-1 contra a apoptose induzida por ADR.