O ensaio J-ALEX - é a linha da frente do alectinib um novo padrão de cuidados? | RegTech
Em pacientes com linfoma cinase anaplásica metastática (ALK) positivo não pequeno de células do pulmão (NSCLC), as opções de terapia tanto na primeira como na segunda linha estão a tornar-se cada vez mais complexas. Nos Estados Unidos, tanto o crizotinibe quanto o ceritinibe são aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para uso na primeira linha, com ceritinibe, alectinibe e, mais recentemente, brigatinibe, todos tendo recebido a aprovação da FDA na segunda linha após a progressão da doença no crizotinibe (1). Vários outros inibidores da tirosina quinase ALK (TKI) estão sob investigação, tendo o lorlatinibe recebido recentemente a designação revolucionária da FDA como tratamento de segunda linha e o ensartinibe também mostrando uma eficácia significativa em pacientes com pré-tratamento ALK TKI (2,3).
Na linha de frente da fase III dos ensaios PROFILE 1014 com crizotinibe e ASCEND-4 com ceritinibe, estes agentes foram comparados diretamente com a quimioterapia platina dupla no tratamento de pacientes com NSCLC avançado naïve ALK positivo. Ambos os ensaios cumpriram o objectivo primário de melhorar a sobrevivência sem progressão (PFS) em relação à quimioterapia standard (4,5). Crizotinib 250 mg duas vezes por dia em relação à cisplatina ou carboplatina plus pemetrexed mostrou um benefício PFS de 10,9 versus 7 meses e uma taxa de resposta objectiva (ORR) de 74% versus 45% com quimioterapia (4). No ASCEND-4, o ceritinib a 750 mg diários resultou em uma PFS mediana de 16,6 meses contra 8,1 meses com quatro ciclos de cisplatina ou carboplatina mais pemetrexada seguida de manutenção pemetrexada (FC 0,55, IC 95% 0,42-0,73). Ceritinibe teve um ORR de 72,5% versus 26,7% com quimioterapia (5). O ceritinibe foi posteriormente aprovado como agente de primeira linha em Novembro de 2013, e o ceritinibe foi aprovado como opção inicial pela FDA em Maio de 2017.
Em contraste com o desenho do estudo dos ensaios acima referidos, utilizando a quimioterapia como comparador, o ensaio J-ALEX foi o primeiro ensaio aleatório de fase III a comparar directamente dois inibidores ALK (alectinib versus crizotinibe) na primeira linha (6). O alectinibe é um potente inibidor ALK de segunda geração conhecido com penetração significativa no sistema nervoso central (SNC), assim como atividade contra várias mutações de resistência conhecidas ao crizotinibe (7). Em um estudo fase I/II japonês de braço único de quimioterapia pré-tratamento, mas com inibidor ALK naïve, pacientes ALK NSCLC positivos, o alectinibe mostrou um ORR de 93,5% com uma mediana do PFS que não foi alcançada no momento da análise dos dados (8). Esta resposta impressionante e o PFS prolongado marcaram o estágio para o estudo de fase III J-ALEX, cujo desenho e resultados aqui serão discutidos.
O estudo J-ALEX foi um estudo multicêntrico de fase III aberto, conduzido exclusivamente no Japão em 41 centros de estudo. Entre novembro de 2013 e agosto de 2015, 207 pacientes japoneses com estágio IIIB/IV ALK positivo NSCLC, que tinham recebido anteriormente 0-1 linhas de quimioterapia, mas sem ALK TKI prévio, foram randomizados para alectinib 300 mg duas vezes ao dia ou crizotinib 250 mg duas vezes ao dia. Os pacientes tinham que ter pelo menos 20 anos de idade com ALK positivo confirmado por imunohistoquímica (IHC) e hibridação fluorescente in-situ (FISH), ou reação em cadeia da polimerase em tempo real (RT-PCR), se inconclusiva pelos testes anteriores. Os pacientes precisavam ter pelo menos uma lesão mensurável e a resposta foi medida usando os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1. Os pacientes foram excluídos se previamente receberam um inibidor de ALK, se tinham evidência radiográfica atual ou anterior de doença pulmonar intersticial, se apresentavam metástase cerebral sintomática ou leptomeníngea, ou qualquer tipo de derrame que requeresse drenagem (6).
Patientes foram randomizados 1:1 para receber alectinib ou crizotinib, com estratificação adicional de acordo com o estado de desempenho, estágio da doença, ou linha de tratamento. As características dos pacientes foram globalmente bem balanceadas, com uma exceção: a metástase cerebral estava presente em 27,9% dos pacientes do grupo crizotinibe contra 13,6% no grupo alectinibe. Curiosamente, cerca de um terço dos pacientes em cada braço tinha recebido uma linha de quimioterapia antes da entrada. O ponto final primário foi PFS com os pontos finais secundários sendo sobrevida geral (OS), ORR, duração da resposta (DOR), tempo de resposta (TTR), qualidade de vida relacionada à saúde, segurança e tempo para o início da metástase cerebral, se nenhum na linha de base, ou tempo para a progressão da metástase cerebral, se presente na linha de base (6).
No momento da análise provisória planejada, a mediana da PFS não foi alcançada no braço do alectinibe (20,3 meses na extremidade baixa do IC) e foi de 10,2 meses no braço do crizotinibe (FC 0,34, 99,7% IC 0,17-0,70). O ORR do colecionador na intenção de tratar a população foi de 85,4% (IC 95% 78,6-92,3) contra 70,2% (IC 95% 61,4-79) no braço do crizotinibe. No subgrupo de pacientes com metástase cerebral, também houve uma melhora impressionante na resposta ao alectinibe (FC 0,08, IC 95% 0,01-0,61). Para pacientes com lesões metastáticas cerebrais na linha de base, a FC para o tempo de progressão de uma lesão ou morte cerebral metastática foi de 0,16 (IC 95% 0,02-1,28), e para pacientes sem lesões metastáticas cerebrais na linha de base, a FC para o tempo de início de uma lesão ou morte cerebral metastática foi de 0,41 (IC 95% 0,17-1,01). Todos os eventos adversos de grau favoreceram o alectinibe com os efeitos colaterais mais comuns no braço do alectinibe sendo constipação (35%), nasofaringite (20,4%) e disgeusia (18,4%). No braço do crizotinibe, náusea (74%), diarréia (73,1%), vômitos (57,5%), distúrbios visuais (54,8%), disgeusia (51,9%), constipação intestinal (44,2%) e elevação da transaminase (31%) foram todos significativamente aumentados. Em termos de SO, os dados permanecem imaturos no momento. Com base nesses resultados, os autores concluíram que o alectinib deve se tornar o novo padrão de tratamento de primeira linha para o NSCLC avançado ALK positivo (6).
Os resultados deste estudo são certamente convincentes. Com os principais inconvenientes do estudo, sendo que (I) foi realizado exclusivamente em pacientes japoneses; (II) houve uma porcentagem relativamente grande de pacientes já expostos à quimioterapia; e (III) houve uma porcentagem significativamente maior de pacientes com metástase cerebral no braço do crizotinibe em comparação com o braço do alectinibe, no geral, o estudo foi bem feito, e os dois últimos fatores não pareceram ter um impacto negativo nos resultados. A questão mais importante que surgiu após os resultados iniciais do J-ALEX terem sido apresentados na ASCO em 2016 foi: o alectinibe deve substituir o crizotinib na fase inicial? Nenhum dado de sobrevivência havia sido relatado e os especialistas debateram apropriadamente se esses resultados poderiam ser aplicados a uma população mais ampla. No Japão, o impressionante benefício do PFS combinado com um perfil de efeito colateral mais tolerável e uma melhor penetração do CNS, levou à aprovação japonesa do alectinib como primeira opção de linha. No entanto, para o resto do mundo, permaneceu algum ceticismo com os resultados altamente esperados do ensaio ALEX aguardados para ver se os resultados do J-ALEX poderiam ser confirmados em escala global.
A espera pelos resultados do ALEX foi apenas um ano com o J-ALEX apresentado no ASCO 2016 e o ALEX no ASCO 2017 com publicação simultânea em junho de 2017. O ensaio ALEX foi um ensaio internacional fase III lançado em 161 locais em 31 países, com 303 pacientes ALK naïve NSCLC metastáticos positivos aleatorizados a alectinib 600 mg duas vezes por dia ou crizotinib 250 mg duas vezes por dia, sendo o PFS novamente o desfecho primário (9). Os desfechos secundários incluíram tempo para a progressão do SNC, ORR, DOR, OS, qualidade de vida e segurança. Após um seguimento de 17,6 meses no braço do crizotinibe e 18,6 meses no braço do alectinibe, a mediana do PFS não foi alcançada no braço do alectinibe versus 11,1 meses com o crizotinibe (FC 0,47, IC 95% 0,34-0,67, P<0,001). O efeito foi observado em quase todos os subgrupos, com exceção dos fumantes e dos pacientes com ECOG 2, embora estes representassem um pequeno número de pacientes. O tempo de progressão do SNC também foi significativamente maior com alectinibe, com uma taxa de incidência de 12 meses de progressão do SNC de 9,4% (IC 95% 5,4-14,7) com alectinibe versus 41,4% (IC 95% 33,2-49,4) no braço do crizotinibe. Dentre aqueles pacientes com metástase mensurável do SNC na linha de base, 81% (IC 95% 58-95) tiveram uma resposta no braço do crizotinibe versus 50% (IC 95% 28-72) no braço do crizotinibe, com 38% no braço do crizotinibe tendo alcançado uma resposta completa. O ORR foi 82,9% (IC 95% 76-88,5) no braço do crizotinibe versus 75,5% (IC 95% 67,8-82,1) no braço do crizotinibe com 41% dos pacientes no braço do crizotinibe sofrendo eventos adversos de grau 3-5 versus 50% no braço do crizotinibe. Os dados medianos do SO no momento da análise eram imaturos, mas não favoreceram claramente nenhum dos braços (9).
O desenho do ensaio do ALEX diferiu do do J-ALEX na medida em que a população do estudo incluiu pacientes de vários países, a dose de alectinib utilizada foi de 600 mg duas vezes ao dia em comparação com 300 mg duas vezes ao dia, e os pacientes foram tratados de forma ingênua, enquanto os do ensaio do J-ALEX poderiam ter recebido quimioterapia inicialmente. Os resultados de ambos os ensaios, no entanto, reflectiram-se de perto e demonstraram claramente que, na linha da frente, o alectinib é superior ao crizotinib em termos de PFS, ORR, resposta do SNC e toxicidade. No J-ALEX, 300 mg duas vezes ao dia em comparação com 600 mg duas vezes ao dia no ALEX, parece ter taxas de resposta comparáveis e eventos adversos potencialmente menores com 26% dos pacientes no J-ALEX experimentando pelo menos um evento adverso de grau 3 ou 4 contra 41% no ensaio ALEX com pelo menos um efeito colateral de grau 3. Em termos de resposta do SNC, no J-ALEX, houve apenas 13,6% de pacientes com lesões cerebrais mensuráveis no braço do alectinibe em comparação com 42% no ensaio ALEX, assim, apesar das apreciáveis respostas do SNC em ambos, é difícil fazer comparações de dosagem com o pequeno tamanho de amostra positiva do SNC no J-ALEX. No entanto, estes dados confirmam a penetração significativa do SNC do alectinibe, um benefício adicional dos inibidores ALK de segunda geração sobre o crizotinibe de primeira classe.
Com o sucesso tanto do J-ALEX como do ALEX mostrando superioridade do alectinibe sobre o crizotinibe na linha de frente, uma questão importante que surge é a seguinte: É melhor começar com um inibidor ALK de segunda geração como olectinibe ou ceritinibe, ou é preferível uma terapia sequencial com crizotinibe seguida por um inibidor ALK de segunda geração no momento da progressão? Com os dados de SO sendo imaturos nos ensaios J-ALEX e ALEX, pode-se hipoteticamente analisar o PFS. Se a média do PFS no crizotinibe de primeira linha, como visto no ensaio PROFILE 1014, é de cerca de 11 meses e a do alectinib ou ceritinibe no momento da progressão do crizotinib é de cerca de 7-8 meses (10,11), então um agente de segunda geração na linha de frente seria superior a 19 meses para ser considerado superior à abordagem sequencial. Tanto nos ensaios J-ALEX como ALEX, o alectinibe no momento da análise não tinha atingido uma mediana PFS, embora com as extremidades baixas dos ICs PFS sendo 20,3 e 17,7 meses em J-ALEX e ALEX respectivamente, a tendência é certamente superior a 19 meses. O mais recente brigatinib agente de segunda linha aprovado mostrou em um ensaio fase I/II de pacientes com ALK NSCLC positivo previamente tratados que resultou em uma mediana do PFS de 13,2 meses, o primeiro ALK TKI a mostrar mais de um ano PFS em pelo menos a configuração da segunda linha (12). Isto empurra ainda mais para frente a margem hipotética se o crizotinibe for usado antecipadamente seguido por uma droga como brigatinibe.
Por isso, a seleção de um agente de primeira linha é talvez um pouco mais complexa do que o olho. No geral, porém, os resultados do J-ALEX e ALEX com alectinibe inicial são convincentes e reprodutíveis, mostrando claramente um benefício PFS, bem como melhor tolerabilidade e penetração do SNC com alectinibe sobre o crizotinibe. Seria difícil imaginar o alectinib não ser aprovado pela FDA como primeira escolha e substituir o crizotinib como um novo padrão de cuidado. Além disso, se os dados de sobrevida forem positivos, o alectinib será sem dúvida o inibidor ALK de primeira escolha em pacientes ALK positivos com NSCLC avançado. O uso inicial de ceritinibe permanece um pouco menos claro e sua popularidade pode ser limitada pelo aumento da toxicidade dos GI na dosagem padrão, embora isso possa ser mitigado com uma dosagem mais baixa e com a ingestão do medicamento com alimentos.
Sem dados firmes de sobrevivência para suportar um inibidor ALK sobre outro, é justo dizer que cada paciente deve ser abordado individualmente com relação à terapia, com vários fatores sendo levados em consideração. O acesso a vários inibidores de ALK, efeitos colaterais de medicamentos individuais, comorbidades subjacentes, preferência do paciente, custo, presença de metástases do SNC e o efeito projetado da terapia seqüencial, são considerações importantes. O tratamento com ALK NSCLC positivo também está se tornando cada vez mais ditado pelas mutações de resistência ALK, sendo estas mutações mais comuns após o tratamento com inibidores ALK de segunda geração, e a mutação G1202R conferindo resistência a todos os fármacos de segunda geração (13). Talvez seja menos importante em que inibidor ALK um paciente começa, em vez de como eles são gerenciados sequencialmente com base em sua biologia tumoral em evolução, combinando com um inibidor ALK específico que demonstre sensibilidade a uma mutação específica. Outros mecanismos de resistência também desempenham um papel e serão considerados na terapia subsequente. Este nível de cuidado personalizado pode ser, em última análise, como prolongar a vida do mais longo possível neste subconjunto de pacientes NSCLC.
Em conclusão, é incrível pensar que antes de agosto de 2011, a quimioterapia era a única opção para pacientes ALK positivos NSCLC com doença avançada. Agora, existe um total de quatro terapias ALK aprovadas pela FDA, com mais em desenvolvimento. Na linha de frente, o crizotinibe e o ceritinibe continuam a ser as opções aprovadas pela FDA, embora este cenário terapêutico vá mudar em breve à luz dos resultados dos ensaios J-ALEX e ALEX acima mencionados. Além disso, tanto o brigatinibe quanto o ensartinibe estão atualmente sendo avaliados em comparação ao crizotinib como agentes de linha de frente, e estes resultados podem alterar ainda mais o algoritmo de tratamento inicial (14,15). O futuro do tratamento do ALK NSCLC positivo é sem dúvida promissor com múltiplas opções terapêuticas tanto na linha de frente como após a progressão.