O que causa a Atonia Muscular em REM? | RegTech

O PAPEL IMPORTANTE E PROVOCATIVO PELAS COROAS E PEEVER1 DESCRIBE EXPERIMENTOS EM TAXAS INSTRUMENTADAS DE COMPORTAMENTO LIVRE QUE RESOLVEM a questão de saber se a transmissão sináptica inibitória é responsável pela atonia muscular vista no sono REM. A importância do aumento da inibição inibitória (glicinérgica e talvez em menor extensão GABAergic) dos insumos sinápticos aos motoneurônios (MNs) como fator chave causador da atonia do REM tem sido um princípio básico da fisiologia do sono.2 Brooks e Peever1 utilizaram a aplicação de drogas locais via microdiálise no pool motor do trigêmeo para demonstrar que a inibição mediada por glicina e GABAA-receptor não é a causa primária da atonia REM. Este estudo se baseia e estende aos MNs não respiratórios o trabalho anterior do grupo de Richard Horner,3,4 que utilizou a mesma abordagem experimental aplicada ao pool motor hipoglossal. Nesse trabalho, Morrison et al.3 concluíram que a glicina e a inibição mediada pelo GABAA-receptor só faz “uma pequena contribuição para a supressão acentuada da atividade genioglossal… em períodos de sono REM natural”.”

Um novo resultado chave no estudo de Brooks e Peever1 são os dados apresentados onde estricnina (para bloquear receptores de glicina), bicuculina (para bloquear receptores GABAA) e AMPA (para excitar receptores de AMPA glutamátricos) foram todos co-aplicados ao pool motor do trigêmeo durante diferentes estados comportamentais. Seria de se pensar que este “coquetel” teria sido um “coquetel” excitatório extremamente potente e resultaria na ativação pronunciada de MNs do trigêmeo (masseter) mesmo durante a atonia do REM. Ao contrário das expectativas, Brooks e Peever1 descobriram que a atonia do REM continuou durante todo o tempo em que os MNs masseteres foram expostos à AMPA e a transmissão sináptica inibitória foi bloqueada. Especificamente, enquanto aplicavam este “coquetel” excitatório, eles encontraram excitação profunda tanto no estado acordado (em média, mais de 1500% de aumento na atividade do EMG do músculo masseter), quanto no NREM (em média, mais de 950% de aumento na atividade do EMG do músculo masseter), mas os dados mostraram que durante o REM tônico não foi observado aumento significativo do EMG.

Quais são as possíveis razões para este resultado intrigante? Claramente os efeitos na vigília e NREM são os esperados, mas por que a atividade do EMG masseter não aumentou na presença do “coquetel” excitatório durante a atonia do REM? O que este resultado pode nos dizer sobre o(s) mecanismo(s) para a geração de atonia REM? Claramente no REM aconteceu algo com os MNs do masséter que os impediu de serem ativados por este “coquetel” de agentes. Um par de possibilidades vêm à mente.

Primeiro, durante o REM os MNs poderiam ser ativamente inibidos por caminhos mediados por não-galcinos e não-galcinos. Esta inibição precisa ser tão profunda que bloqueie os efeitos da ativação direta da AMPA dos MNs. É possível que uma inibição tão profunda aumente a condutância de entrada motoneuronal a ponto de haver uma inibição significativa das manobras. Assim, a ativação dos receptores de AMPA e a corrente interna induzida pela AMPA resultante é insuficiente para despolarizar os potenciais MNs de membrana acima do limiar de pico. Portanto, no receptor da APBP REM a excitação mediada de MN não é mais eficaz como era durante o estado acordado e NREM. Trabalhos anteriores de Soja et al.5 e outros demonstraram que na REM há um aumento na condutância de entrada de MN lombar. Teria sido interessante saber como a condutância de entrada de MNs masseter mudou nos diferentes estados comportamentais (acordada versus NREM versus REM) com e sem a diálise do “coquetel” de agentes. Este tipo de medida (registros intracelulares), embora difícil em animais de comportamento livre, tem sido realizado em outros estudos, incluindo em MNs espinhais durante REM.2,5

Segundo, os resultados de Brooks e Peever1 sugerem um papel importante de outro sistema neurotransmissor dependente do estado que é marcadamente alterado quando se compara a vigília a partir de NREM a partir de REM. Entradas importantes dependentes do estado para os motoneurônios incluem entradas derivadas de sistemas serotonérgicos, adrenérgicos e colinérgicos. Em relação a este último sistema, nosso laboratório6 mostrou que a ativação de receptores pré-sinápticos muscarínicos (provavelmente receptores M2) deprime significativamente a transmissão sináptica excitatória para HMs. Assim, com base neste mecanismo, e na observação de que os neurônios colinérgicos que se projetam aos núcleos motores são mais ativos em vigília e sono REM, é possível que um importante mecanismo contribuinte para a atonia REM seja uma desfacilitação que surge pré-sinapticamente através da ativação de receptores muscarínicos em entradas excitatórias glutamátricas. Por outro lado, a aplicação da AMPA por Brooks e Peever1 deveria ter ativado diretamente os receptores da AMPA nos MNs masseter, e isto deveria ter resultado na despolarização e no aumento da atividade do MN na REM. Alternativamente e não exclusivamente, talvez exista alguma forma de inibição colinérgica pós-sináptica causada pela liberação local de acetilcolina em REM.

Experimentos farmacológicos como os descritos por Brooks e Peever1 invariavelmente levantam questões quanto à especificidade dos agentes empregados. Por exemplo, é sabido que além do antagonismo da bicuculline com os receptores GABAA, a bicuculline reduz diretamente a hiperpolarização após a hiperpolarização que segue um potencial de ação. Isso tem sido observado em muitos tipos celulares, incluindo MNs7 e neurônios hipocampais.8 Além disso, mostramos anteriormente em MNs hipoglossal estudados em fatias de tronco cerebral, que a uma concentração de 10 μM a estricnina pode bloquear não apenas as respostas mediadas pelo receptor de glicina, mas quase todas as respostas mediadas pelo receptor GABAA.9 Em 10 μM, a bicuculina bloqueia cerca de um quarto das respostas mediadas pelo receptor de glicina. Brooks e Peever1 aplicaram ambas estricnina e bicuculina em uma concentração de 100 μM.

Apesar que na ciência nós frequentemente caçamos um único “santo graal” ou mecanismo que explica uma observação importante. Acho que o que se revelará correto é que uma multidão de mecanismos contribuem cada um para a atonia muscular do REM. Podemos até encontrar uma maior transmissão sináptica inibitória, como proposto por Chase e seus colegas2 e envolvendo a ativação da glicina – e talvez os receptores GABAA desempenhem algum tipo de papel, e a importância relativa desse mecanismo pode depender da espécie estudada (roedor versus felino versus humano) e das condições experimentais. A desfacilitação, por uma redução dos insumos glutamátricos excitatórios que se deve à ativação de receptores muscarínicos pré-sinápticos em terminais glutamátricos sinápticos6 , também pode ser importante. A desfacilitação devido a reduções nos estímulos dependentes do estado, como os serotonérgicos e noradrenérgicos durante a REM, também pode contribuir para a atonia. Claramente o que é necessário é uma visão aberta de uma série de possibilidades simultâneas que podem causar atonia e não um único “Santo Graal”

.