Quatro semanas de suplemento de androstenediona diminui a resposta ao tratamento em homens de meia idade | British Journal of Sports Medicine

DISCUSSÃO

Consistente com a maioria dos estudos,6,9-12 as concentrações séricas de androstenediona aumentaram significativamente durante os 180 minutos após a ingestão de 200 mg de androstenediona. Uma descoberta interessante do nosso estudo é que o ensaio farmacocinético do dia 0 produziu uma maior resposta da AUC do que o dia 28 e condições placebo. Especificamente, após 28 dias de suplementação, a resposta farmacocinética (AUC) foi 60% menor do que no dia 0 e não mais significativamente maior do que com placebo (p = 0,1). As concentrações de Androstenedione no tempo 0, entretanto, foram cerca de três vezes maiores no 28º dia do que no dia 0 (p = 0,07) e condições de placebo (p = 0,08). Este aumento na concentração de base (tempo 0) androstenediona também foi consistente com outros estudos7,8,10,11 usando doses de 200 e 300 mg/dia. King et al,10, entretanto, relataram um declínio nas concentrações de androstenediona-base após 12 semanas de suplementação, em comparação com cinco semanas. Em nosso estudo, o aumento no tempo 0 da concentração de androstenediona, combinado com o declínio significativo na resposta farmacocinética após 28 dias de suplementação sugere mecanismos fisiológicos compensatórios associados com a administração crônica de androstenediona. Fontes potenciais de compensação incluem alterações na absorção, produção de androstenediona, número de receptores, conversão e taxa de depuração, o que tem sido demonstrado com a testosterona.2,18,19

Se a diminuição da AUC para androstenediona fosse principalmente uma função de aumento da depuração, uma maior taxa de depuração para a AUC integrada seria esperada após 28 dias de suplementação. Entretanto, a taxa de depuração no dia 28 (24,9 litros/h) não foi significativamente diferente da do dia 0 (26,1 litros/h). Além disso, se uma proporção maior de androstenediona na condição do 28º dia fosse convertida em outras hormonas, seria esperado um aumento das concentrações de testosterona e estradiol.

Embora alguns estudos relatassem a conversão de androstenediona em total9,11 e livre8,9 de testosterona após a administração de 200-300 mg/dia de androstenediona, outros não o fizeram.6,10,11 É difícil interpretar esses achados devido às diferenças na idade dos sujeitos, duração da suplementação, dose, padrão de dosagem, tipo de resposta medida (aguda comparada com mudanças crônicas) e o método específico usado para avaliar respostas agudas (AUC comparada com mudanças em diferentes pontos de tempo). Esses estudos sugerem que a suplementação de curto prazo (0-7 dias) com 200-300 mg/dia androstenediona pode produzir aumentos agudos na AUC para a testosterona total e livre em homens mais jovens,9,11 mas não quando analisada como mudanças ao longo do tempo.6,9 Apenas um estudo relatou um aumento crônico na concentração de testosterona livre após quatro semanas de suplementação8 em homens mais jovens. Em relação aos homens de meia idade, 200-300 mg/dia androstenediona administrados durante 4-8 semanas demonstraram elevar temporariamente os níveis de testosterona livre e/ou total.7,8 Broeder et al,7 contudo, relataram que as concentrações de testosterona total e livre voltaram à linha de base após 12 semanas de suplementação. Nenhum outro estudo examinou a resposta aguda à suplementação em homens mais velhos.

O nosso estudo utilizou a AUC integrada para avaliar a resposta aguda à suplementação porque esta permite uma melhor apreciação do aspecto, metabolismo e depuração de uma hormona em contraste com os pontos de tempo individuais ou a AUC total. Encontrámos um ligeiro aumento (p = 0,23) da AUC para a testosterona total na condição do dia 0, que foi 143% e 148% superior ao placebo e aos ensaios do dia 28, respectivamente. Num padrão semelhante ao da androstenedione, a resposta farmacocinética para a testosterona total na condição do dia 28 diminuiu 60% em comparação com a condição do dia 0. As fortes correlações entre androstenediona e testosterona total são consistentes com este achado. Além disso, os valores de tempo 0 para a testosterona total não foram significativamente elevados após quatro semanas de suplementação. O fracasso da ingestão de androstenediona em produzir um aumento significativo nas concentrações de testosterona total pode ser uma função integrada de várias áreas regulatórias metabólicas. Estas áreas incluem o aumento da taxa de depuração da testosterona,2,3,18 a diminuição da secreção da hormona luteinizante,7 e a conversão noutras hormonas como o estradiol.5,20

Está estimado que cerca de 50% do estradiol que entra no sangue de novo é produzido pela aromatização da testosterona.21 Por isso, mesmo pequenos aumentos da testosterona poderiam aumentar as concentrações de estradiol, particularmente nos homens. Estudos que utilizaram 100-300 mg/dia de suplementos de androstenediona reportaram aumentos significativos nas concentrações de jejum e AUC para estradiol e estradiol.7,8,10-12 Os resultados do nosso estudo, no entanto, não foram consistentes com estes achados, uma vez que não foram encontradas diferenças significativas para AUC ou concentrações de tempo 0 de estradiol entre qualquer uma das condições. O fato de que a concentração média de estradiol no tempo 0 para placebo foi ligeiramente menor do que as outras duas condições contribuiu para os maiores valores integrados de AUC para a condição placebo. O exame das respostas individuais de estradiol mostrou padrões de resposta variados para a AUC. Outro fator que pode ter limitado a sensibilidade das medidas de estradiol foi o método de análise, já que a menor concentração detectável de estradiol é 73,4 pmol/l com o imunoensaio quimioluminescente. Além disso, quatro dos oito sujeitos de nosso estudo apresentaram concentrações de estradiol abaixo de 73,4 pmol/l (73,4-183,6 pmol/l é considerado a faixa normal),20 e três apresentaram valores acima de 183,6 pmol/l em uma ou mais vezes ao longo dos 180 minutos de amostragem.

Além das mudanças nas concentrações hormonais, a administração de androgênio pode alterar a concentração de SHBG, a proteína de transporte primário para testosterona, dihidrotestosterona e, em menor extensão, estradiol.5 Alterações fisiológicas na concentração de SHBG podem alterar a taxa de depuração e, portanto, a quantidade de esteróide livre (não proteico) versus esteróide ligado à proteína.22 As concentrações de SHBG plasmático são sensíveis a alterações na relação androgênio/ estrogênio circulante e demonstraram aumentar com o estrogênio e diminuir com a administração de androgênio.23-25 Em nosso estudo, constatamos que a ingestão aguda de androstenediona diminuiu a AUC de SHBG no dia 0 e no dia 28 da suplementação com androstenediona em 58% e 50%, respectivamente, em comparação com placebo; entretanto, nenhuma dessas alterações foi significativa. 26 e Broeder et al7 não relataram alterações significativas na concentração de SHBG. 11 relataram uma redução significativa na concentração média diária de SHBG após sete dias de suplementação com 100 e 300 mg/dia. A importância fisiológica das mudanças nas concentrações de SHBG com suplementação não é clara. 8 relataram que a suplementação pode alterar a concentração de diidrotestosterona, que pode ter uma maior afinidade de ligação para SHBG do que a testosterona.28 Em nosso estudo, o plasma SHBG AUC não se correlacionou significativamente com o AUC para andrógenos como androstenediona, testosterona total e DHEAS, sugerindo que mudanças no SHBG não podem ser explicadas com base no efeito desses andrógenos.

Um achado interessante em nosso estudo foi uma mudança nas concentrações hormonais a montante para androstenediona e testosterona. As concentrações de DHEAS aumentaram 84% no tempo 0 após 28 dias de toma do suplemento de androstenediona (p = 0,09). Este padrão é consistente com os observados por Broeder et al.7 Além disso, como observado para androstenediona e testosterona total, a resposta da AUC para DHEAS mostrou uma tendência a diminuir na mesma proporção (58%) que a observada para androstenediona e testosterona total após 28 dias de suplementação. Estas mudanças na relação entre a AUC para androstenediona e as respostas de DHEAS do dia 0 ao dia 28 foram significativamente correlacionadas (r = 0,86; p = 0,003). Além disso, as fortes correlações entre a AUC para a testosterona total e o DHEAS, assim como androstenediona e DHEAS, sugerem que as mudanças nestes hormônios estão relacionadas.

A maior parte (90%) do DHEAS circulante é secretada pela glândula adrenal e depois convertida em andrógenos mais potentes.20 Como a desidroepiandrosterona (DHEA) e DHEAS são produzidas a montante da androstenediona, mudanças nas concentrações de DHEAS podem estar relacionadas a alterações na secreção adrenal, metabolismo, ou excreção e/ou atividade enzimática. A adição de androstenediona, assim como de testosterona, às preparações teciduais de testículos humanos tem mostrado inibir a atividade de Δ5,3β-hydroxysteroid dehydrogenase para a desidroepiandrosterona.29 A inibição tenderia a reduzir a conversão de DHEA em androstenediona, aumentando assim as concentrações séricas de DHEA. Como o DHEA é prontamente e reversivelmente convertido em seu conjugado de sulfato,20 as concentrações de DHEAS também seriam esperadas para aumentar. Consistente com este achado, pacientes com deficiência de Δ5,3β-hydroxysteroid dehydrogenase exibem concentrações plasmáticas elevadas de DHEAS.20

No que diz respeito ao efeito da suplementação com androstenediona sobre o perfil lipídico, não foram observadas alterações durante o nosso estudo. No entanto, uma redução de 13% no colesterol HDL (p = 0,21) foi notada em nosso estudo. Apesar da observação de que isso não foi “estatisticamente” significativo, reduções semelhantes no colesterol HDL foram relatadas em outros estudos nos quais foram administrados 200-300 mg/dia.7,8,10 O padrão de dosagem (uma dose de 200 mg/dia versus duas doses de 100 mg) utilizado neste estudo pode não ser adequado para produzir alterações significativas no colesterol HDL com apenas 28 dias de suplementação. Além disso, o poder estatístico (0,23) para esta análise foi baixo, o que aumenta a probabilidade de um erro do tipo II. O perfil lipídico foi uma medida de resultado secundário, enquanto as respostas hormonais à suplementação foram a medida de resultado primário. Assim, investigações futuras usando desenhos de pesquisa similares devem levar isso em conta.

Por último, nosso estudo confirma os de outros7,10,26 mostrando que androstenediona não afeta os índices antropométricos. Estes incluem a percentagem de gordura corporal, massa corporal e relação cintura/quadril. Também não parece alterar o ritmo cardíaco em repouso, a pressão sanguínea ou o estado de humor. Dois sujeitos relataram um aumento nas mudanças de humor e agressão/hostilidade e outro relatou um aumento no crescimento de pêlos após quatro semanas de suplementação com androstenediona. Caso contrário, não houve relatos pessoais de outras alterações tipicamente associadas à administração de esteróides, tais como acne ou desejo sexual para os ensaios androstenediona ou placebo.

Androgénio/suplementos hormonais não demonstraram melhorar o desempenho, alterar favoravelmente a composição corporal, ou afectar positivamente vários parâmetros associados à boa saúde em homens mais jovens ou de meia idade.6-8,10-12,26 Além disso, o potencial para alterações nas concentrações hormonais endógenas, incluindo concentrações elevadas de andrógenos mais fracos a montante de androstenediona é uma preocupação, pois o efeito a longo prazo em homens anteriormente saudáveis é desconhecido. Curiosamente, a resposta farmacocinética à toma do suplemento de androstenediona é diminuída após apenas 28 dias de toma do suplemento. Por último, este estudo também não fornece evidências de que a suplementação com 200 mg/dia de androstenediona irá elevar significativamente a concentração de testosterona. Este estudo levanta ainda mais preocupações que a toma de androstenediona pode levar a alterações no perfil hormonal que diminuem os efeitos agudos da suplementação e elevam as concentrações basais de hormonas a montante da testosterona.