Renal Amyloidosis in Dogs: Estudo Retrospectivo de 91 Casos com Comparação da Doença entre Cães Shar-Pei e Não-Shar-Pei

Discussão

Este estudo caracteriza os sinais clínicos, achados clinicopatológicos, complicações clínicas e resultados de cães com AR em uma grande coorte, e compara esses achados entre NSPs e CSPs. Levantamentos retrospectivos de AR canina em geral, e especificamente em CSPs, tiveram número limitado de cães, e uma comparação direta de AR entre CSPs e NSPs não foi feita em um único estudo.1, 7, 8

A amiloidose renal é reconhecida mais comumente em cães de meia-idade do que em cães mais velhos. No presente estudo, as CSPs eram significativamente mais jovens em comparação com as NSPs, de acordo com relatos anteriores.1 A apresentação relativamente precoce da doença nas CSPs suporta a predisposição genética da raça para AR. Um traço autossômico recessivo que predispõe as CSPs à AR foi sugerido anteriormente.1, 7, 10

As condições predisponentes são sugeridas para preceder a ocorrência de amiloidose reativa pela indução da produção de SAA. A proporção de doenças prévias, presumivelmente predisponentes, inflamatórias e neoplásicas registradas nas PSCs tendeu a ser menor quando comparada às PNSs, apoiando ainda mais sua hipótese de predisposição genética para AR que desempenha um papel na patogênese da doença. O diagnóstico geral das doenças comorbitárias no presente estudo (64%) é maior quando comparado aos relatos anteriores (53% e 23%).1, 7 As doenças comorbitárias foram na sua maioria (80%) doenças inflamatórias crônicas (infecciosas e não infecciosas), enquanto a neoplasia foi responsável pelo restante (20%), predominantemente neoplasia da glândula mamária. Condições inflamatórias e neoplásicas crônicas induzem a produção de SAA hepática, predispondo à amiloidose secundária (reativa).2, 13 Estudos retrospectivos, entretanto, não podem comprovar uma relação de causa e efeito, e esta associação merece investigação adicional. A febre aftosa familiar Shar-Pei foi a doença predisponente histórica mais comum nas PSCs, apoiando ainda mais a hipótese de que a FSF é uma doença inflamatória heredofamiliar de base genética nesta raça.9 Esta doença é caracterizada por episódios de doença crônicos, intermitentes e curtos, que muitas vezes se resolvem espontaneamente. Assim, seus sinais clínicos podem ter sido negligenciados pelos proprietários de cães, ou podem ter sido considerados irrelevantes na apresentação, e portanto não relatados, e portanto a proporção de FSF atualmente relatada pode ser uma subestimativa de sua verdadeira ocorrência em CSPs.

Os sinais clínicos mais comuns observados neste estudo foram anorexia, vômitos, letargia, poliúria, polidipsia, perda de peso, letargia e cachexia, todos eles não específicos e consistentes com a CKD. Sinais clínicos de síndrome nefrótica foram inesperadamente incomuns, especialmente à luz da proteinúria profunda causada pela AR, e foram registrados em apenas 10% dos cães. Entretanto, uma proporção semelhante (15%) foi relatada anteriormente na glomerulonefrite canina.14 Nos cães com síndrome nefrótica, a concentração sérica média de albumina foi < 1 g/dL, sugerindo que esta manifestação clínica ocorre apenas com hipoalbuminemia grave. Curiosamente, a síndrome nefrótica não foi registrada nas PSCs, provavelmente atribuível à sua deposição predominantemente medular, ao invés da glomerular, amilóide, resultando em proteinúria menos grave em comparação às PNS.8

A alta proporção de leucocitose no estudo (61%) está provavelmente associada à alta ocorrência de doenças inflamatórias e neoplásicas predisponentes (64%) em ambos os grupos. Nas PSCs, a leucocitose provavelmente está associada com a alta proporção de FSF. Na febre mediterrânea familiar humana, uma condição semelhante, aproximadamente 66% dos pacientes apresentam leucocitose, mesmo entre episódios de febre, e suas concentrações de proteína de fase aguda estão cronicamente aumentadas.15 Além disso, a leucocitose também pode ter resultado de inflamação, secundária à deposição amilóide de órgão extrarrenal, que foi mais comumente detectada nas PSCs em comparação às PNSs.

Hipoproteinemia foi registrada anteriormente em aproximadamente 70% dos cães com AR.1, 7 Hipoalbuminemia foi universalmente identificada neste estudo, e foi a principal causa de hipoproteinemia e diminuição da relação A/G. Correspondentemente, proteinúria e aumento da relação UPC foram as anormalidades urinárias mais comuns detectadas, resultantes da deposição amilóide glomerular e perda persistente de albumina urinária. A proteinúria foi menos grave e menos comum nas PSCs em comparação às PNSs, provavelmente atribuível à menor proporção e gravidade do envolvimento glomerular observado nas primeiras8 e provavelmente também atribuível à menor taxa de filtração glomerular nas PSCs. A correlação significativa e negativa entre a razão UPC e a concentração sérica de albumina sugere que a albumina é a principal proteína perdida na urina, embora testes confirmatórios como a razão urina albumina/proteína ou eletroforese da proteína da urina não tenham sido realizados. A inflamação simultânea provavelmente também contribuiu para o desenvolvimento de hipoalbuminemia, já que a albumina é uma proteína negativa de fase aguda.16 Além disso, a diminuição da produção de albumina hepática pode ter desempenhado um papel na patogênese da hipoalbuminemia em casos de amiloidose hepática, que foi mais comum em CSPs em comparação com NSPs. A hipoalbuminemia, mais grave nas NSPs, provavelmente foi responsável pela maior proporção de hipocalcemia e pela menor concentração sérica mediana de cálcio total neste grupo.

Azotemia foi a segunda anormalidade bioquímica sérica mais comum neste estudo, muito provavelmente causada por lesão renal primária, embora um componente prerenal também possa ter estado presente em cães com desidratação. A concentração sérica média de creatinina foi significativamente maior nas PSCs em comparação com as PNSs, sugerindo que o comprometimento renal foi mais avançado nas PSCs na apresentação. Amilodiose renal e azotemia nas PSCs se desenvolvem em uma idade relativamente mais jovem comparada às PSCs, resultando potencialmente em uma azotemia mais grave no momento do diagnóstico. Algumas PSCs podem ter sido apresentadas mais tarde no curso da doença devido a um diagnóstico presuntivo de amiloidose por seus veterinários encaminhadores e a falta de um tratamento específico.

Apesar da diferença significativa na concentração sérica de creatinina entre PSCs e PNS, não houve diferença significativa na concentração de BUN entre estes grupos. Existem várias explicações potenciais para estas observações, mas como não houve diferenças entre os grupos na ocorrência de anorexia, sangramento gastrointestinal e desidratação, uma razão para a concentração relativamente baixa de BUN nas PSCs poderia ser a diminuição da taxa de geração de uréia causada pelo comprometimento hepático. Esta última foi comumente observada nas PSC, como refletido pela alta ocorrência de hiperbilirrubinemia (75%) e deposição amilóide hepática.

A maior atividade sérica mediana das enzimas hepatobiliares e concentração total de bilirrubina e a maior proporção de anormalidades hepatobiliares nas PSC também sugerem que a amiloidose sistêmica comumente afeta o fígado nesta raça. Isto é consistente com observações prévias de amiloidose em gatos abissínios e CSPs, documentando ampla distribuição tecidual da deposição amilóide, incluindo o fígado.8, 17

Hypercholesterolemia foi detectada em 33% dos nossos cães, sem diferença de grupo. Ao contrário, em estudos anteriores de AR canina, a hipercolesterolemia foi a anormalidade bioquímica mais comumente relatada.1, 7, 8 Esta inconsistência provavelmente está relacionada à menor proporção de síndrome nefrótica em nossos cães. A hipercolesterolemia em AR canina está associada a altas concentrações de SAA, que é transportada principalmente na circulação em associação com HDL (HDLSAA). A relevância fisiológica deste complexo continua a ser controversa. A SAA pode desempenhar um papel na remoção do colesterol da inflamação ou locais de destruição tecidual, ou no controle da HDL durante a reação de fase aguda, liberando assim fosfolípidos e colesterol para as células envolvidas na reparação tecidual.18

Foi observada isotenúria em aproximadamente metade dos cães, compatível com a presença de CKD, e em concordância com relatos anteriores de AR canina.1, 7, 19 Curiosamente, a poliúria e a polidipsia foram relatadas pelos donos de cães em apenas 29% dos casos, possivelmente porque os donos de cães com CKD crônicos, em progresso lento e sustentado, acostumaram-se com o alto consumo diário de água e a poliúria de seu animal, percebendo-os como normais. A baixa gravidade específica da urina diminui a sensibilidade da vareta de urina para a detecção de proteinúria,20 exemplificando a necessidade de usar métodos mais precisos e quantitativos para medir a proteinúria, como a razão UPC, a razão urina albumina/criadorina ou a quantificação da microalbumina da urina de espécies específicas. No entanto, a proteinúria invariavelmente estava presente tanto nas PSCs quanto nas PNSs, com magnitude significativamente maior nas PNSs, provavelmente atribuível a um envolvimento glomerular mais severo e freqüente. Além disso, a julgar pela magnitude da azotemia, as CSPs afetadas provavelmente têm menor taxa de filtração glomerular comparadas às NSPs, e consequentemente menor área de superfície glomerular da qual a proteína sérica pode ser perdida. A ocorrência consistente de proteinúria observada nas CSPs no presente estudo é maior em comparação com a observada em estudos anteriores (25-43%), mas é consistente com a presença de deposição amilóide glomerular, registrada em 79% das nossas CSPs. Embora 16/91 dos cães presentes tivessem cistite documentada, a razão UPC foi medida apenas em animais com sedimento urinário inativo e, portanto, a infecção do trato urinário provavelmente não contribuiu para a alta razão UPC. Além disso, 92% dos cães do estudo tinham relação UPC > 2, consistente com a origem glomerular da maioria das proteínas urinárias.21

Hypoantitrombinemia foi observada em 70% dos cães nos quais a antrombina foi medida, provavelmente causada por perda urinária, consumo (ou seja, coagulação intravascular disseminada), e potencialmente causada pela diminuição da produção naqueles cães com amiloidose hepática severa. Atribuível ao tamanho molecular semelhante de antitrombina e albumina, é de se esperar antitrombinúria urinária com albuminúria renal. Embora a antitrombina urinária não tenha sido medida, provavelmente havia antitrombinúria excessiva, pois a atividade plasmática antitrombínica e a concentração sérica de albumina estavam significativa e positivamente correlacionadas, e ambas estavam significativa e negativamente correlacionadas com a relação UPC. No presente estudo, cães com hipoantitrombinemia 14/16 tinham albumina sérica < 2 g/dL, de acordo com achados anteriores, sugerindo que cães com concentração sérica de albumina < 2 g/dL estão em risco de hipoantitrombinemia e conseqüente tromboembolismo.22

Hiperfibrinogenemia foi comumente observada, de acordo com relatos anteriores de doença glomerular canina.22 Como o fibrinogênio é uma proteína de fase aguda positiva, a hiperfibrinogenemia sugere inflamação contínua.23 Foi mais comum nas PSCs, suportando a presença de inflamação crônica, ativa e persistente. A hiperfibrinogenemia e hipoantitrombinemia simultâneas provavelmente predispuseram esses cães à trombose. A proporção de tromboembolismo (21%) é maior em comparação com estudos anteriores de AR canina (14%).1 A patogênese do estado hipercoagulável na AR é multifatorial e inclui perda urinária de antitrombina, aumento da produção de tromboxano plaquetário (resultando em aumento da agregação plaquetária) e hiperfibrinogenemia, com potencial aumento na formação de complexo de fibrina.24 Em pacientes com amiloidose humana, a tendência ao tromboembolismo é ainda agravada pelo aumento das concentrações de α2-antiplasmina, citoquinas procoagulantes, fatores de coagulação V, VII, VIII e X (todos aumentando durante uma resposta de fase aguda) e fator de von Willebrand, aumento da viscosidade plasmática, diminuição das concentrações de plasminogênio e proteína S, diminuição do volume plasmático e do fluxo sanguíneo e presença de lesão endotelial e infecções.24, Os presentes resultados apoiam o papel da hipoantitrombinemia e da hiperfibrinogenemia na patogénese do tromboembolismo na AR canina. O tromboembolismo é uma complicação de risco de vida da AR. A proporção de tromboembolismo no nosso estudo possivelmente subestima a sua verdadeira prevalência na AR canina. Portanto, a monitorização hemostática cuidadosa deve ser empregada em cães com AR, particularmente naqueles com proteinúria e hipoalbuminemia marcadas simultâneas (albumina sérica < 2 g/dL). A monitorização hemostática deve incluir a avaliação da coagulação (por exemplo, PT aPTT e fibrinogênio), anticoagulantes (por exemplo, antitrombina) e fibrinólise (por exemplo, D-dímeros). Com base em observações anteriores, quando a hipoantitrombinemia grave está presente (<60%), o tratamento com anticoagulantes (por exemplo, heparina de baixo peso molecular) e aspirina de baixa dose deve ser fortemente considerado.26

A mediana do tempo até a morte ou eutanásia foi de 5 dias em todos os cães e nas NSPs e apenas 2 dias nas CSPs, que são consideravelmente mais curtos em comparação com estudos anteriores de amiloidose canina.22 A insuficiência renal grave na apresentação foi a causa mais comum de morte, refletida pelo fato da concentração sérica de creatinina ter sido o único analito laboratorial na apresentação que esteve significativamente associado com o resultado, de acordo com relatos anteriores de doença glomerular canina.22 No entanto, os resultados verdadeiros são difíceis de documentar com uma alta proporção de cães submetidos à eutanásia.

A maior proporção de deposição amilóide renal medular, observada nas PSCs, está de acordo com relatos anteriores.8 Entretanto, a presença consistente de deposição amilóide glomerular grave e difusa nas PSCs está em contraste com observações anteriores.8 É possível especular que nas PSCs, a deposição amilóide ocorre inicialmente na medula renal, e com a progressão da doença, sua deposição estende-se aos glomérulos, como manifestação relativamente tardia. Em contraste, nas NSPs, a deposição amilóide glomerular provavelmente ocorre inicialmente, e outros locais renais são afetados posteriormente, com a progressão da doença. Essa hipótese é apoiada pela nefropatia proteica mais grave, bem como pela maior magnitude de hipoalbuminemia e maior ocorrência de síndrome nefrótica observada nas NSPs. Da mesma forma, diferenças na distribuição amilóide renal entre as PSCs e as NSPs provavelmente são responsáveis pelas diferenças nas anormalidades laboratoriais entre esses grupos, ou seja, azotemia mais grave e proteinúria mais branda nas PSCs. Estas diferenças patológicas e de anormalidades laboratoriais na AR entre as raças de PSC e NSP sugerem que podem existir diferenças intrínsecas na patogênese da AR entre as raças.

Mudanças tubulointersticiais e glomerulares (por exemplo, fibrose) têm sido descritas de forma incomum na AR canina, sugerindo que a perfusão pós-conglomerada é na sua maioria preservada, apesar da deposição amilóide glomerular em curso,8 em contraste com as observações na amiloidose familiar dos gatos abissínios.17 No presente estudo, alterações tubulointersticiais e glomerulares secundárias foram comuns tanto nas PSCs quanto nas NSPs, mas foram mais severas nas NSPs, enquanto a amiloidose extrarrenal (especialmente hepática e pancreática) foi mais comum nas PSCs, de acordo com achados anteriores na amiloidose familiar.8, 17 Os depósitos amilóides do sistema nervoso central foram um achado único no presente estudo.

Este estudo tem várias limitações. Primeiro, os exames histopatológicos foram realizados por diferentes patologistas, introduzindo assim variabilidade, pois a interpretação dos espécimes histopatológicos é subjetiva. Segundo, não há como assegurar retrospectivamente que cada biópsia renal foi avaliada de forma semelhante, incluindo a inspeção próxima de todas as partes da biópsia renal (ou seja, glomérulos, túbulos e interstício), e assim algumas lesões podem ter sido perdidas ou subnotificadas. Essas limitações provavelmente são inconsequentes porque a maioria das biópsias renais foi examinada em 1 instituição (UC Davis), enquanto as demais foram examinadas por um único patologista (HUVTH), usando diretrizes estabelecidas pela 1ª instituição (UC Davis). Terceiro, em 28 cães o diagnóstico de AR foi baseado em uma biópsia percutânea e não em uma necropsia completa. Assim, tecidos coletados de cães durante a necropsia podem ser tendenciosos para lesões mais graves, enquanto biópsias antemortem percutâneas podem ser tendenciosas para inclusão de lesões glomerulares anteriores. Finalmente, alguns dos parâmetros laboratoriais estavam disponíveis apenas em pequeno número de cães, diminuindo assim o poder estatístico das comparações que foram baseadas nestas medidas.

Em conclusão, as CSPs desenvolvem AR em uma idade relativamente mais jovem comparadas às NSPs, e apresentam azotemia mais grave e proteinúria mais branda. A deposição amilóide renal medular é mais comum nas PSCs do que nas NSPs, enquanto estas últimas estão mais comumente presentes com a deposição amilóide glomerular. Entretanto, o envolvimento glomerular também é comum nas PSCs. As CSPs têm uma distribuição mais ampla de depósitos amilóides teciduais em comparação com as NSPs, principalmente hepáticas e pancreáticas. A concentração de creatinina na apresentação foi um indicador prognóstico significativo e foi positivamente associada com morte ou eutanásia.