Resistência da ampicilina e Diferenças de Resultados na Pyelonefrite Anteparto Aguda

Abstract

Objectivo. Medir a incidência de uropatógenos resistentes à ampicilina na pielonefrite aguda do antepartum e determinar se os pacientes com organismos resistentes tiveram resultados clínicos diferentes. Desenho do estudo. Esta foi uma análise secundária de um estudo de coorte prospectivo de mulheres grávidas admitidas com pielonefrite, diagnosticadas por critérios clínicos e laboratoriais padrão. Todos os pacientes receberam ampicilina e gentamicina. Resultados. Foram identificados 440 casos de pielonefrite aguda. Setenta e dois por cento (316 casos) tiveram culturas de urina com identificação de organismos e sensibilidades antibióticas. Cinquenta e um por cento dos uropatógenos eram resistentes à ampicilina. Os pacientes com organismos resistentes à ampicilina eram mais propensos a serem mais velhos e multiparos. Não houve diferenças significativas no curso hospitalar (tempo de internação, dias de antibioticoterapia, admissão ou readmissão da UCE). Os pacientes com organismos resistentes à ampicilina não apresentaram maiores taxas de complicações (anemia, disfunção renal, insuficiência respiratória, ou parto prematuro). Conclusão. A maioria dos uropatógenos eram resistentes à ampicilina, mas não foram observadas diferenças nos resultados nesses pacientes.

1. Introdução

A pielonefrite aguda complica 1-2% de todas as gestações, tornando-a uma das complicações médicas mais comuns da gravidez. A Escherichia coli continua sendo o patógeno mais comum isolado na pielonefrite antepartum aguda, e a ampicilina tem sido o pilar do tratamento da pielonefrite antepartum devido à eficácia, custo e risco mínimo para a mãe e para o feto .

Por causa de seu uso concomitante na prevenção da estreptococose do grupo B neonatal, existe a preocupação com as crescentes tendências de organismos resistentes à ampicilina . Em 1984, Duff relatou uma incidência de 22% de E. coli resistente à ampicilina na pielonefrite antepartum aguda. Em 2001, Hart relatou uma incidência de 45% de E. coli resistente à ampicilina na pielonefrite anteparto aguda .

Globalmente, há taxas crescentes de cepas de E. coli resistentes a antibióticos. Esta tendência na resistência aos antibióticos fez com que os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) identificassem a investigação das implicações clínicas da resistência antimicrobiana como uma prioridade. Além disso, foi postulado que infecções com organismos resistentes a antibióticos podem aumentar o risco de falhas no tratamento e a morbidade. Assim, procuramos medir a incidência de resistência à ampicilina em uropatógenos causadores de pielonefrite aguda em nossa população de pacientes grávidas e determinar se organismos resistentes resultaram em diferentes resultados clínicos.

2. Materiais e Métodos

Esta é uma análise secundária de um estudo de coorte longitudinal prospectivo de 440 mulheres grávidas diagnosticadas com pielonefrite aguda . A coorte original incluiu todas as mulheres grávidas com pielonefrite antepartum internadas no Parkland Memorial Hospital, Dallas, TX, EUA, de janeiro de 2000 a dezembro de 2001. O estudo de coorte foi dispensado pelo Institutional Review Board.

O diagnóstico de pielonefrite aguda foi feito com achados clínicos de febre (), dor de flanco e sensibilidade do ângulo costovertebral juntamente com achados laboratoriais de piúria ou bacteriúria (≥20 bactérias por campo de alta potência). Foram coletadas amostras de urina limpa no meio do fluxo ou amostras de urina cateterizada para cultura. O diagnóstico presuntivo de pielonefrite, entretanto, foi feito e o tratamento iniciado antes do recebimento dos resultados da cultura. A terapia antimicrobiana incluiu ampicilina intravenosa duas gramas a cada seis horas e gentamicina intravenosa, consistindo de uma dose de carga de 120 mg uma vez seguida de 80 mg a cada oito horas.

As sensibilidades antimicrobianas foram realizadas utilizando uma microdiluição do caldo e o estudo utilizou pontos de ruptura estabelecidos pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). As sensibilidades antimicrobianas não foram realizadas com uropatógenos com contagem de colônias inferior a 100 000. A resistência à ampicilina foi definida como uma concentração inibitória mínima (MIC) maior que 16 g/mL.

As enfermeiras de investigação introduziram rotineiramente os resultados e complicações da gravidez para todas as mulheres entregues no Hospital Parkland numa base de dados obstétrica computorizada previamente descrita, validada e continuamente actualizada. Dados de antepartum em mulheres com pielonefrite aguda foram inseridos em um banco de dados de pesquisa separado que incluiu duração da hospitalização, dias de antibióticos intravenosos recebidos, sinais vitais, insuficiência respiratória, necessidade de internação em uma unidade de atendimento prolongado, quantidade de líquido intravenoso recebido e avaliações laboratoriais, incluindo culturas de urina, hemograma completo e creatinina, conforme descrito anteriormente. Anemia foi definida como hematócrito inferior a 30%, e disfunção renal foi definida como creatinina ≥1.2 mg/dL. A insuficiência respiratória foi definida como dispnéia, taquipnéia e hipoxemia com sinais radiológicos de infiltrados pulmonares (não foram registradas informações sobre entubação).

O banco de dados criado de pacientes com pielonefrite antepartum incluiu resultados de cultura de urina por organismo, mas originalmente não incluiu informações sobre sensibilidades antibióticas. Posteriormente reexaminamos os registros médicos dos 440 pacientes admitidos com pielonefrite aguda para revisar as sensibilidades antibióticas das culturas de urina de admissão e os inserimos no banco de dados. Estes dados foram posteriormente ligados eletronicamente aos dados de resultados de gravidez do banco de dados de pesquisa obstétrica.

Análises estatísticas foram realizadas usando o SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NC, EUA). Foram feitas comparações com o teste qui-quadrado de Pearson para dados categóricos e o teste de Student para dados contínuos. A normalidade estatística foi avaliada usando a estatística de Shapiro-Wilk. Para dados estatisticamente não-normais, o teste de Wilcoxon rank-sum foi substituído pelo teste de Student. O qui-quadrado de Mantel-Haenszel foi usado para analisar tendências em dados categóricos.

3. Resultados

O estudo original incluiu 440 pacientes com pielonefrite aguda do anteparto. Culturas de urina com identificação de um organismo com unidades formadoras de colônias suficientes para testes de sensibilidade aos antibióticos estavam disponíveis para 317 (72%) dos 440 pacientes do estudo inicial (72%). Os organismos e as taxas de resistência estão incluídos na Tabela 1. Embora pacientes adicionais tivessem culturas de urina positivas, nosso laboratório não realizou sensibilidades antimicrobianas para culturas com menos de 100 000 unidades formadoras de colônias.

Noventa e dois por cento (92%) das culturas que tiveram organismos identificados e sensibilidades realizadas cresceram E. coli. Estes resultados estão resumidos na Tabela 1. Os outros organismos identificados com unidades formadoras de colónias suficientes para receber testes de sensibilidade aos antibióticos incluíram Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, e Enterbacter species. No total, cinquenta e um por cento (51%) desses organismos eram resistentes à ampicilina.

Revisamos as características demográficas dos pacientes com organismos resistentes à ampicilina e sensíveis à ampicilina. Como demonstrado na Tabela 2, não houve diferença significativa na etnia dos pacientes com organismos resistentes à ampicilina. Os pacientes com organismos resistentes à ampicilina, entretanto, eram mais propensos a serem multiparos (). Os pacientes com organismos resistentes à ampicilina também eram mais velhos () (ver Tabela 3).

Analisamos os cursos hospitalares de mulheres com pielonefrite aguda do antepartum comparando pacientes infectadas com organismos resistentes à ampicilina e sensíveis à ampicilina. Como resumido na Tabela 4, não encontramos diferenças significativas no tempo de internação hospitalar, dias de antibioticoterapia intravenosa necessária, admissão na unidade de cuidados prolongados ou taxa de readmissão hospitalar.

Também comparamos as taxas de complicações comuns da pielonefrite anteparto aguda entre os grupos resistentes à ampicilina e sensíveis à ampicilina. Os pacientes com organismos resistentes à ampicilina não tiveram temperaturas máximas mais altas (ver Tabela 5). Além disso, a infecção com organismos resistentes à ampicilina não estava associada a taxas aumentadas de anemia, disfunção renal, ou insuficiência respiratória. Também não houve diferença significativa na incidência de nascimento pré-termo entre os dois grupos.

4. Discussão

Reavaliamos um grande estudo prospectivo longitudinal de uma coorte de mulheres hospitalizadas com pielonefrite anteparto aguda para medir a incidência de resistência à ampicilina em nossa população de pacientes e para determinar se organismos resistentes resultaram em resultados clínicos diferentes.

Nossa revisão da taxa de resistência à ampicilina revelou que a maioria dos organismos cultivados eram resistentes à ampicilina. Como esperado, a E. coli foi o patógeno mais comum cultivado na pielonefrite pré-natal aguda, e 51% das culturas de E. coli foram resistentes à ampicilina. Este achado é semelhante ao achado de Hart em 2001 de uma taxa de 45% de resistência à ampicilina na E. coli causando pielonefrite antenatal aguda. Similarmente, Gupta descobriu que de 1992 a 1996, a taxa de resistência à ampicilina em E. coli isolados aumentou de 26% para 34% em mulheres com cistite .

Todos os organismos Klebsiella cultivados eram resistentes à ampicilina, enquanto todos os organismos Proteus cultivados eram sensíveis à ampicilina. Gupta relatou uma tendência similar em mulheres com cistite. Noventa e oito por cento (98%) dos isolados de Klebsiella eram resistentes à ampicilina, enquanto apenas 8% das espécies de Proteus eram resistentes à ampicilina .

O relatório inicial deste estudo encontrou um 11.Taxa de infecção com organismos Gram-positivos de 6%, sendo a maioria deles identificados como Streptococcus do grupo B. O nosso laboratório não realiza sensibilidades antimicrobianas no Streptococcus do grupo B ou quaisquer outros uropatógenos Gram-positivos com menos de 100 000 ufc.

A nossa análise das características demográficas das mulheres com organismos resistentes à ampicilina não revelou qualquer associação com a etnia. No entanto, demonstrou que a infecção por organismos resistentes à ampicilina era mais comum em pacientes mais velhos e multiparos. A tendência observada de aumento da incidência de resistência à ampicilina com aumento da idade e paridade pode ser devida ao aumento da exposição a antibióticos e a hospitalizações prévias para partos. Qualquer um destes eventos poderia aumentar o risco de adquirir organismos resistentes em comparação com pacientes mais jovens e nulíparos.

Embora o impacto da infecção com organismos resistentes ao antibiótico inicial utilizado para tratar a infecção tenha sido estudado em pacientes sépticos e em pacientes internados em UTI, não foram realizados estudos de resultados semelhantes na pielonefrite anteparto aguda. Em pacientes sépticos, a infecção com cepas de E. coli e Klebsiella resistentes a -lactam resultou em taxas de mortalidade significativamente mais elevadas . Outros estudos comparando resultados de pacientes entre infecções sensíveis a antibióticos e resistentes a antibióticos mostraram aumento do tempo de internação hospitalar, aumento das taxas de complicações infecciosas e aumento do custo do tratamento . luz desses estudos, realizamos essa análise para avaliar se a infecção com organismos resistentes a antibióticos na pielonefrite anteparto aguda afetaria os resultados do paciente.

Na pielonefrite anteparto aguda, a infecção com organismos resistentes a ampicilina não afetou os resultados do paciente em termos do curso de sua permanência hospitalar ou da freqüência de complicações comuns da pielonefrite. As semelhanças nos resultados entre pacientes infectados com organismos resistentes à ampicilina e organismos sensíveis à ampicilina são tranquilizadoras à luz do uso comum da ampicilina e da gentamicina no tratamento da pielonefrite aguda da antepartum e dos relatos crescentes de organismos resistentes à ampicilina. Existem várias explicações possíveis para esta descoberta.

A primeira explicação é que enquanto mais de cinquenta por cento dos organismos cultivados eram resistentes à ampicilina, todos os pacientes estavam recebendo gentamicina além da ampicilina. Além disso, apenas um único paciente tinha um organismo que era resistente à gentamicina. A ampicilina e gentamicina podem criar uma sinergia farmacológica que também pode explicar a discrepância entre as suscetibilidades in vitro e os achados in vivo. Isto também levanta a questão se o tratamento apenas com gentamicina seria adequado para tratar a maioria dos casos de pielonefrite anteparto aguda.

A segunda explicação é que, embora estes organismos fossem microbiologicamente resistentes à ampicilina, podem não ter sido clinicamente resistentes à ampicilina. Ou seja, a resistência tem sido definida de várias maneiras diferentes. Ela pode ser definida geneticamente (genotípicamente), o que significa que existe um mecanismo genético nas bactérias que codifica a resistência contra uma classe de antibióticos. Alternativamente, a resistência pode ser definida, como foi aqui, microbiologicamente (fenotípicamente), o que significa que existe uma concentração inibitória mínima (MIC) anormalmente elevada observada em testes de laboratório. Finalmente, a resistência pode ser definida clinicamente como a falha em demonstrar melhora no paciente que recebe o medicamento .

Wing et al. aludiram a essa diferença de resistência microbiológica versus resistência clínica em sua avaliação da utilidade da cultura de sangue e urina na pielonefrite anteparto aguda. Em seu estudo, alguns pacientes estavam recebendo ampicilina e gentamicina enquanto outros estavam recebendo monoterapia com cefalosporina de primeira geração ou de terceira geração. Embora tivessem taxas de resistência à ampicilina de 46% e de resistência à cefalosporina de primeira geração de 7%, 94% dos pacientes receberam antibióticos apropriados quando “antibióticos apropriados” foram definidos como melhora clínica. Eles encontraram apenas 6% dos pacientes com alterações no regime antibiótico. Destas, a maioria das alterações deveu-se à percepção de falta de resposta clínica, incluindo febre persistente além das 72 horas, e não aos resultados de sensibilidade das culturas. Este achado levou Wing et al. a concluir que culturas de sangue e urina com sensibilidade têm utilidade prática limitada na maioria dos pacientes com pielonefrite antepartum aguda. Apesar de acreditarmos que os resultados das culturas continuam a ter um papel na determinação dos organismos causadores da infecção, o sucesso da terapia na esterilização da urina e as taxas de resistência aos antibióticos dentro do nosso hospital, concordamos que as mudanças na terapia antimicrobiana devem ser guiadas pela resposta clínica e não apenas com base nos resultados das culturas.

O nosso estudo tem várias limitações. Primeiro, incluímos apenas pacientes tratados como pacientes internados, e nossos achados podem não se aplicar a populações tratadas como pacientes ambulatoriais. Segundo, os únicos pacientes que tiveram culturas com sensibilidade antibiótica foram aqueles com organismos Gram-negativos, portanto não sabemos a taxa de resistência à ampicilina em outros patógenos ou se a resistência à ampicilina nesses organismos afetaria os resultados.

6. Conclusões

Em resumo, não encontramos associação com resultados clínicos adversos em gravidas com pielonefrite aguda tratadas com ampicilina e gentamicina que tinham uropatógenos Gram-negativos resistentes à ampicilina. Esses dados devem assegurar aos clínicos que esse regime de tratamento bem estabelecido ainda é eficaz no tratamento da pielonefrite anteparto aguda na maioria das situações.