ReviewBiomolecules-derived biomaterials

Biomolecules are fundamental to all life forms including microorganisms, plants and animals owing to their unique structure and function responsible for reproducibility, sustainability and mortality. Os monômeros, oligômeros e macromoléculas como aminoácidos, peptídeos, proteínas, nucleobases, nucleotídeos, oligonucleotídeos, ácidos nucléicos (DNA/RNA), monossacarídeos, oligossacarídeos, polissacarídeos e lipídios são os principais blocos de construção da vida , , ]. Pensa-se que os blocos de construção molecular da vida se transformaram progressivamente na sua estrutura molecular atual ao longo de bilhões de anos através do processo de evolução para alcançar as propriedades de reconhecimento molecular altamente sofisticadas que estão sendo testemunhadas hoje. A intrigante propriedade de reconhecimento molecular das biomoléculas é vital para manter a estrutura e a atividade funcional de todos os organismos vivos. Um dos atributos fascinantes das biomoléculas é a sua capacidade de organização hierárquica para produzir sistemas e materiais biológicos rígidos e flexíveis. Por exemplo, biomacromoleculas como colágeno, queratina e elastina podem formar conjuntos funcionais, a gelatina forma gel robusta e consumível, a seda compõe fibras de alta resistência (amilóide funcional) e géis, enquanto alguns peptídeos e proteínas produzem doenças causando estruturas amilóides tóxicas. As notáveis interações inter e intra-moleculares e a organização das biomoléculas são cruciais para a formação de materiais biológicos. Este poder exemplar das biomoléculas e seus materiais biológicos tem sido a fonte de inspiração para químicos e biólogos materiais desenvolverem novas estruturas de biomateriais. As intrigantes propriedades químicas, biológicas e mecânicas das biomoléculas desempenham um papel importante na fabricação de novos biomateriais, seja por processamento direto ou em combinação com materiais sintéticos. A discrepância resultante de qualquer tipo de doença ou trauma pode perturbar a crosstalk entre biomoléculas dentro do sistema de máquinas vivas. A deformação estrutural ou danos aos tecidos e órgãos pode causar inúmeras incapacidades e doenças humanas. A maior limitação é que o corpo humano não pode auto-regenerar a maioria de seus órgãos se comprometido sob condições fisiológicas adversas. Neste contexto, o uso de materiais derivados de biomoléculas na forma de implantes permanentes ou substitutos regenerativos para os tecidos e órgãos afectados é muito procurado nas ciências biomédicas. A transformação de biomoléculas em materiais de importância biomédica assegura a biocompatibilidade e imita o ambiente in vivo do corpo humano para desencadear os processos de cura. Estes materiais derivados de biomoléculas ou suas combinações com materiais sintéticos para uso em aplicações biomédicas são denominados biomateriais derivados de biomoléculas.

Os biomateriais derivados de biomoléculas podem ser projetados para assumir diversas formas que, isoladamente ou como parte de um sistema complexo, são usados para interação com componentes de sistemas vivos e antecipados para gerar efeitos diagnósticos ou terapêuticos na medicina humana ou veterinária. Os biomateriais necessários para várias aplicações biomédicas podem ser derivados de materiais naturais ou sintéticos, enquanto os híbridos dos dois tipos de materiais são muito comuns devido à capacidade única de melhorar as propriedades químicas, biológicas e mecânicas. A organização hierárquica dos materiais biológicos abrange grandes escalas de comprimento, desde a escala molecular, nano-, micro a macro. A arquitetura hierárquica inerente dos materiais biológicos influencia suas funções em diversos tipos de tecidos e órgãos do corpo humano. Devido à sua natureza biológica inerente, os sistemas materiais derivados de biomoléculas oferecem inúmeras vantagens como biocompatibilidade, reconhecimento biomolecular, capacidade de resposta a estímulos biológicos e flexibilidade para se ajustar no ambiente bioquímico complexo-heterogénico. Apesar de apresentarem boas propriedades materiais como resistência mecânica, rigidez e durabilidade, as aplicações biomateriais dos materiais sintéticos sofrem de má biocompatibilidade, responsável pela rejeição de materiais pelo corpo humano. A rejeição de materiais é uma grande preocupação no desenvolvimento e utilização de biomateriais, que pode ser eventualmente superada através da incorporação adequada de biomoléculas com biomateriais derivados sinteticamente para gerar materiais híbridos com características estruturais, funcionais e de biocompatibilidade superiores. De facto, as ferramentas e implantes biológicos derivados de materiais eram omnipresentes na prática clínica na antiguidade. Por exemplo, corais e madeiras eram usados como implantes dentários, enquanto fibras de seda eram usadas como suturas. No entanto, o uso antigo de materiais biológicos carecia de design sofisticado e engenharia de precisão, o que é testemunhado no design e aplicações dos biomateriais modernos. Celulose, queratina, colágeno e seda são matérias-primas biológicas facilmente acessíveis, com propriedades fascinantes dos materiais, que constituem uma parte significativa da pesquisa de biomateriais devido às propriedades químicas, biológicas e mecânicas favoráveis necessárias para o processamento e fabricação de biomateriais (Fig. 1) .

Nas últimas décadas, os avanços na pesquisa biomédica tornaram possível o projeto e fabricação de biomateriais derivados de biomoléculas. O processamento da solução e modificação de biomoléculas ou a sua integração com outros materiais naturais e sintéticos levam à assimilação de diversas propriedades químicas, físicas, mecânicas e biomiméticas para gerar sistemas e dispositivos biomateriais clinicamente sensíveis . O século XX testemunhou notáveis inovações no desenvolvimento de materiais funcionais artificiais com aplicações potenciais em biomedicina e tecnologias médicas . O foco contínuo na exploração de materiais artificiais na medicina clínica enfatiza a necessidade de incorporação de biomoléculas para melhorar suas características biomiméticas (Fig. 2). Neste contexto, a otimização das características estruturais e funcionais dos biomateriais híbridos derivados da interface de biomoléculas e materiais sintéticos torna-se essencial para melhorar a sua eficácia terapêutica. De fato, a integração de biomoléculas com materiais sintéticos leva à assimilação de características funcionais duplas, ou seja, características biológicas e propriedades dos materiais, dentro dos sistemas de biomateriais derivados. Os recentes desenvolvimentos no design de biomateriais permitiram a inclusão de uma miríade de funcionalidades químicas e biológicas nos sistemas sintéticos e híbridos para melhorar a sua relevância funcional e biocompatibilidade com o ambiente celular e tecidual. O progresso na ciência e tecnologia biomédica levou ao acúmulo de vastos conhecimentos sobre os ambientes in vitro e in vivo, capacitando os pesquisadores a adotar fidelidade no design sobre abordagens empíricas para desenvolver novos biomateriais através de estratégias inovadoras que mimetizam o ambiente extra e intercelular de tecidos e órgãos (Fig. 3) . O projeto e fabricação de biomateriais envolve tipicamente a seleção de material natural ou sintético adequado e o processamento do material escolhido no formato requerido com propriedade mecânica apropriada empregando transformações químicas e mecânicas biocompatíveis. A fabricação de biomateriais deve tipicamente satisfazer os seguintes critérios: i) a arquitetura de projeto completa deve ser altamente biocompatível na natureza, promovendo a adesão necessária e o crescimento celular, além de boa viabilidade celular; ii) acelerar a difusão de pequenas moléculas, metabólitos ou nutrientes dentro da célula ou tecido, iii) evitar a invasão ou migração externa de espécies reativas, iv) não deve induzir resposta inflamatória, teratogenicidade ou quaisquer efeitos adversos à saúde, v) possuir estabilidade química e biológica prolongada do plasma, vi) apresentar excelente e necessária cinética de degradação, e vii) facilitar a caracterização in vivo.

O sucesso dos biomateriais derivados de biomoléculas é predominantemente dependente da manutenção da integridade estrutural e funcional das biomoléculas dentro do sistema ou dispositivo fabricado, seguido de sua efetiva utilização biomédica. Todo o processo de interação de biomateriais derivados de biomoléculas com células ou tecidos e a resposta resultante constitui um sistema de tríade de engenharia de tecidos, onde biomoléculas atuam em sinergia como blocos de construção estrutural de células e conjugados funcionais de materiais para imitar a relação estrutura-função de sistemas biológicos naturais. Neste contexto, o conhecimento prévio da relação estrutura-função das biomoléculas, por exemplo, informação sobre as estruturas primárias, secundárias, terciárias e quaternárias das proteínas é crucial para a sua utilização eficaz na fabricação de um biomaterial específico. As biomoléculas apresentam características químicas e físicas diferentes e respondem de forma distinta a estímulo-respeito do ambiente e, portanto, é crucial compreender a estrutura e a química das biomoléculas em solução, em estado sólido e na interface. Em sistemas biológicos, as biomoléculas exibem um reconhecimento molecular sem precedentes e capacidade de interação para controlar o comportamento e a atividade celular. A integração de biomoléculas na estrutura de design de biomateriais inclui predominantemente a exploração dessas características para interrogar as células e o ambiente in vivo sob condições de lesão ou doença. A incorporação de biomoléculas integra características de biocompatibilidade e otimiza as interações in vivo através do contato com tecidos ou órgãos de uma forma responsiva. Contudo, as complexidades estruturais inerentes e a origem biológica das biomoléculas podem instigar respostas biológicas naturais indesejáveis do organismo que podem dificultar a sua tradução clínica. Portanto, preocupações relacionadas à instabilidade química e biológica, resposta imune e rejeição natural, custo-benefício, complicações no desenho e outras questões regulatórias precisam ser abordadas. Além disso, a integração sinérgica das propriedades dos materiais biológicos e sintéticos através de desenhos simples, econômicos, minimalistas e de relações estrutura-função é necessária para produzir novos biomateriais com aplicações potenciais.

Com o advento de técnicas modernas de caracterização, o controle sobre a propriedade estrutura-função dos biomateriais tem melhorado nos últimos tempos. Além disso, a necessidade de integrar biomoléculas com sistemas de materiais sintéticos para realizar composições químicas superiores, organizações hierárquicas mais ordenadas e características biomiméticas em um biomaterial é agora mais evidente do que nunca. O design e fabricação de biomateriais derivados de biomoléculas são guiados por interações covalentes e não covalentes, dependendo do tipo de material e da aplicação. Na natureza, as montagens tridimensionais (3D) de biomoléculas são principalmente dependentes da sequência mediada de ligação covalente de monómeros. Subsequentemente, as estruturas de ordem superior com níveis variáveis de complexidade e funcionalidades de resposta dos sistemas biomoleculares são montadas dentro de uma construção definida através de um processo de montagem molecular dinâmico e não covalente. Neste sentido, a engenharia e fabricação de biomoléculas em biomateriais de interesse deve considerar a mistura certa de rigidez de conformação que surge das modificações covalentes, assim como a flexibilidade e relevância funcional obtidas dos processos de montagem multicomponentes. Para superar as restrições translacionais, ferramentas avançadas e de alto rendimento, como o advento da memória de forma ou materiais estimulantes, microarrays, micro e nano-fabricação e técnicas litográficas foram desenvolvidas para gerar biomateriais inteligentes topográfica e funcionalmente bem definidos. A bioengenharia é outra área sofisticada e avançada de pesquisa para alterar e adotar a maquinaria biomolecular natural para a síntese de biopolímeros naturais e modificados. Existem vários microorganismos naturais e modificados que atuam como biomáquinas ou fábricas vivas para sintetizar vários poliésteres e poliamidas biopoliméricos. Por exemplo, a família de bactérias gram-positivas Bacillus species e bactérias gram-negativas Fusobacterium nucleatum são usadas para sintetizar o ácido poli-glutâmico na presença da enzima ácido poli-glutâmico sintetase. Da mesma forma, os poliésteres poli-hidroxalcónatos são sintetizados por várias bactérias e arquebactérias. Neste contexto, a engenharia genética tem o potencial de produzir uma variedade de biopolímeros com propriedades feitas sob medida.

Ainda com tecnologias de alto rendimento e engenharia genética, a próxima geração de sequenciamento e técnicas de imagem ampliaram o escopo como ferramentas de caracterização para examinar o comportamento celular nas interações com biomateriais . Neste contexto, a memória de forma ou materiais que respondem a estímulos são particularmente interessantes, pois podem adotar diferentes conformações geométricas em resposta a estímulos externos, como pH, temperatura ou luz . Esses materiais podem adotar inicialmente uma forma temporária e, em seguida, transformados em uma forma ou geometria diferente em resposta a mudanças nos estímulos externos. A característica alteradora da forma desses materiais é benéfica em cirurgias minimamente invasivas ou laparoscopias onde o implante do biomaterial está associado a mudanças estimuladas pela temperatura que resultam na transição do material para estruturas mais biomiméticas após o implante. A micro e nanofabricação de biomoléculas para a criação de microchips, microneedles ou biossensores são úteis para aplicações in vitro e in vivo envolvendo bioensaios de alto rendimento, bio-sensing, cultura celular e diferenciação, entrega e terapia. Estas tecnologias têm enriquecido o campo dos biomateriais ao combinar as abordagens multidisciplinares que abrangem os campos da engenharia, ciência dos materiais, química, biotecnologia e medicina. A próxima geração de design de biomateriais depende especificamente da engenharia controlada e de precisão dos materiais para uma maior precisão em termos de estrutura, propriedade e função, que dependem fortemente de materiais derivados de biomoléculas. No processo de fabricação de materiais derivados de biomoléculas, é de extrema importância manter a relação estrutura-função das biomoléculas na sua transformação em biomateriais.

Este artigo de revisão está organizado em diferentes seções baseadas no tipo de biomolécula empregada para fabricar biomateriais que incluem uma seção especial sobre suas aplicações. Em geral, apresentamos ao leitor exemplos seleccionados e representativos de diversas classes de biomateriais derivados de biomoléculas com potenciais aplicações biomédicas que vão desde o diagnóstico, eficácia antimicrobiana, terapêutica anticancerígena, medicina regenerativa até à administração de medicamentos e engenharia de tecidos. A discussão é dirigida a desenhos e aplicações realistas dos biomateriais em que as biomoléculas integradas desempenham papéis cruciais para além das suas funções específicas. A cobertura e discussão são focadas em diferentes estratégias de design que utilizam várias biomacromoléculas como proteínas, ácidos nucléicos, carboidratos e lipídios para a fabricação de biomateriais inteligentes. Além disso, descrevemos abordagens minimalistas ou reducionistas onde oligómeros e blocos básicos de construção (monómeros) de biomacromoléculas tais como peptídeos, peptidomiméticos, oligonucleotídeos, oligossacarídeos, ácidos gordos, aminoácidos, nucleotídeos, açúcares, e suas combinações são usados para produzir biomacromoléculas para imitar os sistemas naturais. A discussão é sistematicamente organizada de modo que biomateriais derivados de biomacromoleculas são descritos em seções dedicadas a proteínas, ácidos nucléicos, carboidratos e biomateriais derivados de lipídios. Sob cada seção, discutimos abordagens reducionistas para projetar e fabricar biomateriais empregando oligômeros ou blocos básicos de construção (monômeros) dos biomacromoléculas. O objetivo principal deste artigo é apresentar relatos significativos da literatura, num esforço para proporcionar uma percepção encantadora dos biomateriais derivados de biomoléculas. Além disso, existem alguns exemplos cruzados onde dois ou mais tipos de biomoléculas, juntamente com moléculas e materiais sintéticos, são empregados para projetar biomateriais que são cobertos pela seção de biomateriais híbridos. A discussão aprofundada e crítica sobre o design, fabricação e aplicações de biomateriais derivados de biomoléculas é apresentada considerando exemplos apropriados e importantes de cada tipo de biomolécula. Finalmente, oferecemos o status atual e perspectivas futuras deste campo emergente na seção de conclusão e perspectivas. Além de apresentar dados da literatura primária escolhida, fornecemos a cada seção ilustrações necessárias e perspectivas futuras considerando a abundância natural, utilidade, fonte prática e aplicações de biomateriais derivados de biomoléculas.