Rigidez Aórtica é um Previsor Independente de Causa Total e Mortalidade Cardiovascular em Pacientes Hipertensos

Doença Cardiovascular, que continua a ser a principal causa de morte nos países desenvolvidos, não é totalmente prevista pelos clássicos fatores de risco. O aumento da rigidez arterial pode aumentar a morbidade e mortalidade cardiovascular devido a uma elevação da pressão arterial sistólica (PAS), que eleva a pós-carga ventricular esquerda, e devido a uma diminuição da pressão arterial diastólica (PAD), que altera a perfusão coronariana.12 A maioria dos estudos epidemiológicos tem apontado a PAS como um fator de risco mais forte para acidente vascular cerebral e doença coronariana do que a PAD.345678910 Estudos recentes mostraram que, independente da pressão arterial média (PAM), a pressão de pulso braquial (PP) foi um forte determinante de doença coronariana,5678910 acidente vascular cerebral,4 e eventos cardiovasculares em pacientes hipertensos e em uma população geral.5678910 O PP braquial também é um forte determinante independente dos eventos recorrentes após infarto do miocárdio em pacientes com função ventricular esquerda comprometida,11 de risco de insuficiência cardíaca em idosos,12 e de mortalidade por todas as causas em uma população geral.891013 Além disso, em um estudo transversal,14 a velocidade de onda de pulso aórtica (VPM) mostrou-se associada ao risco cardiovascular, conforme calculado a partir das equações de Framingham.

Embora estes argumentos, resta demonstrar se a rigidez arterial, que é um determinante importante da PP, tem alguma relevância prognóstica independente para todas as causas e mortalidade cardiovascular.15 Até onde sabemos, apenas 3 estudos161718 tentaram determinar o impacto da rigidez arterial na sobrevivência. 16 relataram que em 294 pacientes hipertensos, a relação volume/PP do AVC, um índice de complacência arterial total, foi um preditor independente de eventos cardiovasculares, mas não de mortes cardiovasculares após ajuste para fatores de risco clássicos. 1718 observaram uma relação independente entre rigidez arterial (estimada a partir do módulo incremental de elasticidade carotídea ou do VPM aórtico) e mortalidade cardiovascular em pacientes com doença renal em estágio terminal. No entanto, estes últimos estudos1718 disseram respeito a uma população específica com alto risco de mortalidade, e uma relação direta entre rigidez arterial e mortalidade por todas as causas e cardiovascular ainda não foi determinada em pacientes hipertensos com menor risco.

Rigidez arterial pode ser avaliada de forma não invasiva em grandes populações através da mensuração da VSP, um método simples e reprodutível.19202122 De acordo com a equação de Moens-Korteweg,119 o PWV, que está relacionado com a raiz quadrada do módulo de elasticidade, sobe em artérias mais rígidas. As propriedades elásticas da aorta e artérias centrais são os principais determinantes da impedância arterial sistêmica, sendo o VPM medido ao longo da via aórtica e aorto-ilíaca o mais clinicamente relevante. No presente estudo, testamos a hipótese de que a rigidez aórtica é um preditor de mortalidade cardiovascular e de todas as causas em pacientes hipertensos, após o controle dos fatores clássicos de risco cardiovascular.

Métodos

Subjects and Study Design

A coorte incluiu os pacientes consecutivos de 1980 que frequentaram a clínica ambulatorial de hipertensão de Hôpital Broussais entre abril de 1980 e dezembro de 1996 e que tiveram uma determinação de rigidez arterial com VPM. Dentre eles, 483 pacientes foram tratados com pelo menos 1 droga anti-hipertensiva no momento da medida da VSP. Os outros foram encaminhados para investigação clínica e biológica antes do tratamento. Dados demográficos com detalhes dos fatores de risco cardiovascular e eventos anteriores foram coletados no dia em que o VSP foi medido. Diabetes e hipercolesterolemia foram indicados por um diagnóstico prévio ou pelo uso de um agente hipoglicêmico oral ou um agente para redução do colesterol. O estado tabágico foi definido como atual ou passado versus nunca.

Uma enfermeira mediu a pressão arterial supina no braço direito com o uso de um esfigmomanômetro manual. Após um período de repouso de 10 minutos, a pressão foi medida 3 vezes, e a média das duas últimas medições foi calculada. A primeira e a quinta fases de Korotkoff foram utilizadas para definir a PAS e a PAD. A média da PA foi calculada como PAD + .

PWV Medida

PWV foi medida ao longo da aorta toracoabdominal descendente usando o método de velocidade pé a pé, conforme previamente publicado e validado.2022 De forma resumida, as formas de onda foram obtidas transcutaneamente sobre a artéria carótida comum e a artéria femoral direita, e o tempo de atraso (t) foi medido entre os pés das 2 formas de onda. A distância (D) coberta pelas ondas foi assimilada à distância medida entre os 2 locais de gravação. A VPM foi calculada como VPM=D (metros)/t (segundos).2022 Os valores médios anuais da VPM não se alteraram durante o período do estudo, o que descartou qualquer efeito maior de tempo ou recrutamento populacional sobre os valores obtidos.

Mortalidade

O período do estudo de acompanhamento terminou em 31 de dezembro de 1996 (acompanhamento médio, 9,3 anos). Os indivíduos falecidos foram identificados a partir dos registros franceses de mortalidade fornecidos pelo Institut National de Statistiques et d’Etudes Economiques. Um membro da coorte foi considerado morto quando o indivíduo tinha o mesmo nome, sobrenome, sexo, data e local de nascimento como pessoa registrada no Institut National d’Etudes Economiques durante o período de acompanhamento. Isto foi confirmado pelas certidões de óbito. Os indivíduos com correspondência incompleta (n=42) foram contactados por telefone ou através dos seus clínicos gerais, e nenhum deles tinha falecido. Todos os outros sujeitos foram considerados vivos no final do período de acompanhamento. Com base neste procedimento, 107 sujeitos da nossa coorte morreram durante o período de acompanhamento. As causas de morte foram então codificadas a partir dos atestados de óbito, conforme fornecido pelo INSERM SC8. As causas de óbito foram codificadas de acordo com a Classificação Internacional de Doenças (nona revisão).

Análise de dados

Uma análise de regressão logística foi usada para estimar o risco relativo de mortalidade de todas as causas e cardiovascular associada ao VSP.23 O risco relativo ajustado de experimentar um evento de desfecho durante o acompanhamento para um aumento do VSP (arbitrariamente fixado em 5 m/s) foi estimado como o odds ratio (OR). Os OR ajustados foram calculados como o antilogaritmo do coeficiente β da regressão logística dos eventos de desfecho. O intervalo de confiança de 95% (IC) em torno das estimativas do OR ajustado foi obtido com a fórmula antilogaritmo (β±1,96 SE), em que SE é o erro padrão de β. Cálculos semelhantes de ORs foram realizados para um aumento de 10 anos de idade, um aumento de 10 mm Hg na pressão arterial e um aumento de 10 bpm na frequência cardíaca (FC). Para garantir que qualquer associação observada entre a VSP e um determinado resultado não fosse confundida pela presença de fatores de risco clássicos, utilizamos um modelo multivariado de regressão logística que incluiu todos os fatores de risco cardiovascular significativamente associados à mortalidade na análise univariada. Como a rigidez arterial é um determinante importante da PP (e SBP), comparamos um modelo multivariado que incluía a PVP com modelos que incluíam PP ou SBP.

Resultados

Mortalidade por Todas as Causas

As características da população estão descritas na Tabela 1. Em toda a população, ocorreram 107 eventos fatais. A VPM foi significativamente associada à mortalidade por todas as causas em um modelo univariado de análise de regressão logística (Tabela 2). A seleção dos fatores de risco clássicos para ajuste do VPP foi baseada em sua influência na mortalidade por todas as causas nesta coorte com modelos univariados de análise de regressão logística. Doença cardiovascular prévia, idade, PP, PAS, FC e diabetes, foram significativamente associados à mortalidade por todas as causas (Tabela 2), enquanto que sexo, PBB, PAD, tabagismo e hipercolesterolemia não foram.

Em um modelo multivariado de análise de regressão logística, a PVP foi significativamente associada à mortalidade por todas as causas, independente de doença cardiovascular prévia, idade, FC e diabetes (Modelo 1, Tabela 3). Em contrapartida, a PP (ou PAS) não foi significativa e independentemente associada à mortalidade (Modelos 2 e 3, Tabela 3). Resultados semelhantes foram observados quando uma análise separada foi realizada apenas em homens. A análise não foi possível nas mulheres devido à baixa taxa de mortalidade.

PWV foi significativamente maior nos pacientes que usaram drogas anti-hipertensivas na linha de base do que nos pacientes não tratados (11,79±3,64 versus 11,39±3,27 m/s, P=0,02). Entretanto, esta diferença foi apenas marginal (+3,5%) e não afetou a relação entre a POWV e a mortalidade por todas as causas. De fato, quando o tratamento anti-hipertensivo no rastreamento original (sim/não) foi incluído em um modelo multivariado de análise de regressão logística, além da doença cardiovascular prévia, idade e FC, o OR para um aumento na VSP de 5 m/s foi de 1,39 (IC 95%, 1,07 a 1,81; P=0,02) para mortalidade por todas as causas. Este valor é semelhante ao da Tabela 3, que foi obtido sem considerar a administração de medicamentos anti-hipertensivos.

Nos 1798 pacientes desprovidos de eventos cardiovasculares prévios na entrada, a VSP previu significativamente a mortalidade por todas as causas. De fato, na análise univariada, o OR para um aumento do VSP de 5 m/s foi de 1,79 (IC 95%, 1,45 a 2,14; P<0,001) neste subgrupo.

Mortalidade Cardiovascular

Dos 107 eventos fatais, 46 eram de origem cardiovascular, incluindo 19 mortes por doença coronariana e 17 acidentes vasculares cerebrais fatais. Os outros 10 eventos cardiovasculares fatais foram codificados como segue nas certidões de óbito: insuficiência cardíaca congestiva (n=3), embolia pulmonar (n=2), hipertensão arterial (n=1), diabetes com doença microvascular (n=1), hipotensão arterial (n=1) e miocardite viral (n=1).

VPWV foi significativamente associada à mortalidade cardiovascular em um modelo univariado de análise de regressão logística (Tabela 4). A seleção dos fatores de risco clássicos para ajuste da POWV foi baseada em sua influência na mortalidade cardiovascular nesta coorte, em modelos univariados de análise de regressão logística. Doença cardiovascular prévia, idade, PP, PAS e diabetes estavam significativamente associados à mortalidade por todas as causas (Tabela 4), enquanto sexo, PBD, PAD, FC, tabagismo e hipercolesterolemia não estavam.

Em um modelo multivariado de análise de regressão logística, a POV estava significativamente associada à mortalidade cardiovascular, independente de doença cardiovascular prévia, idade e diabetes (Modelo 1, Tabela 5). Em contrapartida, a PP só marginalmente (P=0,06) foi associada à mortalidade cardiovascular (Modelo 2, Tabela 5). A PAS foi significativa e independentemente associada com a mortalidade cardiovascular (Modelo 3, Tabela 5). Resultados semelhantes foram observados quando uma análise separada foi realizada apenas em homens. A análise não foi possível nas mulheres devido à baixa taxa de mortalidade.

Quando o tratamento anti-hipertensivo (sim/não) no rastreamento original foi incluído em um modelo multivariado de análise de regressão logística, além da doença cardiovascular anterior e da idade, o OR para um aumento da POV de 5 m/s foi de 1,40 (955 IC, 1,08 a 1,80; P=0,01) para mortalidade cardiovascular. Este valor é semelhante ao da Tabela 5, que foi obtido sem considerar a administração de medicamentos anti-hipertensivos.

Nos 1798 pacientes desprovidos de eventos cardiovasculares prévios na entrada, a VSP previu significativamente a mortalidade cardiovascular. De fato, em análise univariada, o OR para um aumento na VSP de 5 m/s foi de 1,60 (IC 95%, 1,12 a 2,13; P=0,011).

Discussão

O presente estudo é o primeiro a fornecer uma relação direta entre rigidez aórtica e mortalidade em uma grande coorte de pacientes hipertensos. De fato, a VSP foi associada independentemente com todas as causas e mortalidade cardiovascular após ajuste para doença cardiovascular prévia, idade e diabetes.

Nosso grupo489 e outros5671011 relataram anteriormente a associação positiva independente entre PP braquial, um índice indireto de rigidez arterial e mortalidade por todas as causas ou cardiovascular. Entretanto, esses estudos forneceram apenas argumentos indiretos para um impacto da rigidez arterial sobre a mortalidade. De fato, a PP foi calculada a partir da PAS e da PAD, ambas medidas com um esfigmomanômetro no local da artéria braquial. Devido à amplificação fisiológica da PP entre artérias centrais e periféricas,1132425262728 a PP braquial pode não refletir a PP aórtica, o que influencia a pós-carga ventricular esquerda e a perfusão coronariana. Além disso, outros fatores além da rigidez arterial podem influenciar o valor da PP, como FC, contratilidade cardíaca e pressão venosa.11326 Assim, a PP braquial é apenas um índice substituto de rigidez arterial.

As diretrizes internacionais para o manejo da hipertensão arterial15 sugeriram que seria útil demonstrar se a rigidez arterial tem alguma relevância prognóstica independente para a mortalidade. Durante os últimos 20 anos, o progresso tecnológico permitiu que a rigidez arterial fosse determinada com métodos simples e não invasivos e fosse utilizada em estudos epidemiológicos. Uma influência independente da rigidez arterial na sobrevida tem sido demonstrada recentemente em pacientes com doença renal em estágio terminal1718 , uma população muito específica com alto risco de mortalidade. Isto não foi demonstrado em pacientes hipertensos de menor risco16, provavelmente devido ao pequeno número de pacientes incluídos nesta coorte. Assim, uma relação direta entre rigidez arterial e mortalidade por todas as causas e cardiovascular ainda não foi determinada em uma grande população de pacientes hipertensos.

O presente estudo mostra claramente que a rigidez arterial pode ajudar na avaliação do risco individual em pacientes hipertensos que freqüentam regularmente o ambulatório de um hospital universitário. Como o grupo populacional era apenas levemente hipertenso na triagem original, com a minoria em tratamento anti-hipertensivo naquele momento, pode-se razoavelmente especular que os resultados podem se aplicar à população como um todo. A previsibilidade independente da rigidez aórtica pode ser quantificada na população do estudo: o OR para um aumento de 5 m/s na VPM é de 1,34 para mortalidade por todas as causas (Tabela 3) e 1,51 para mortalidade cardiovascular (Tabela 5). Em modelos univariados de análise de regressão logística, o aumento do risco de mortalidade devido a um aumento de 5 m/s na PVP é equivalente ao da idade de 10 anos (Tabelas 2 e 4).

Mecanismos transversais podem explicar a associação entre aumento da POWV e mortalidade cardiovascular.123456789101112 A rigidez arterial é uma causa de retorno prematuro das ondas refletidas na sístole tardia, aumentando a pressão de pulso central e a carga no ventrículo, reduzindo a fração de ejeção e aumentando a demanda de oxigênio miocárdico.1 A rigidez arterial está associada à hipertrofia ventricular esquerda em pacientes normotensos e hipertensos.429 A hipertrofia ventricular esquerda é um fator de risco conhecido para insuficiência cardíaca congestiva e eventos cardiovasculares.30 A elevação da PAS, que eleva a pós-carga ventricular esquerda e o trabalho miocárdico, e a diminuição da PAD, que reduz a perfusão coronariana, resultam em isquemia subendocárdica.131 A rigidez arterial está correlacionada à aterosclerose3233 , provavelmente pelos efeitos do estresse cíclico sobre o espessamento da parede arterial.2834

Porque 483 pacientes entre 1980 estavam sendo tratados com medicamentos anti-hipertensivos na época da medição do VPP, os pacientes poderiam ter pressão arterial e níveis de VPP mais baixos do que sem tratamento. Assim, o valor preditivo de PVP, observado em toda a população, pode não se aplicar a este subgrupo. Entretanto, quando o tratamento anti-hipertensivo foi adicionado ao modelo multivariado de análise de regressão logística da Tabela 3, o OR independente para um aumento na POV de 5 m/s permaneceu significativo e de valor similar ao do modelo original tanto para a mortalidade por todas as causas quanto para a cardiovascular.

O subgrupo de 182 pacientes entre 1980, que tinham um histórico de doença cardiovascular no exame basal da PVP, pode ter introduzido um viés na determinação do poder preditivo da PVP em toda a população, particularmente em pacientes desprovidos de doença cardiovascular prévia na entrada, mesmo após o ajuste para doença cardiovascular prévia na análise multivariada. Assim, reanalisamos o subgrupo de 1798 pacientes desprovidos de doença cardiovascular prévia na entrada. As análises univariadas nesses pacientes mostraram que a VPM aórtica permaneceu significativamente preditiva de mortes cardiovasculares e de todas as causas.

Como esperado, observamos associações univariadas significativas entre mortes cardiovasculares e doença cardiovascular prévia, idade, PP, PAS e diabetes, com um poder preditivo predominante para a história da doença cardiovascular.35 A ausência de associação univariada entre a PBM e as mortes cardiovasculares não foi inesperada porque a presente coorte incluiu apenas pacientes encaminhados para hipertensão, reduzindo assim a faixa de valores da PBM. A falta de valor prognóstico da PAD em mortes cardiovasculares também não foi inesperada na presente coorte. De fato, estudos anteriores1035 relataram uma associação positiva entre mortalidade cardiovascular e PAD antes dos 60 anos de idade e uma associação negativa posteriormente. Assim, os achados do presente estudo sublinham o papel predominante da PP sobre a PAD, conforme publicado anteriormente.89

Na presente coorte, a rigidez arterial teve um poder preditivo independente em relação às mortes por todas as causas e cardiovasculares, enquanto a PP não foi significativa e independentemente associada à mortalidade por todas as causas (Tabela 3) e foi apenas marginalmente associada à mortalidade cardiovascular (Tabela 5). O valor preditivo independente mais forte da PVP pode ser explicado por considerações fisiopatológicas (amplificação da PP, multiplicidade de determinantes da PP), como visto acima. Além disso, a falta de valor preditivo independente de PP pode ser devida ao tamanho menor da presente coorte do que as publicadas anteriormente4891036 e/ou à menor taxa de mortalidade de nossa população hipertensiva em comparação com pacientes com comprometimento da função ventricular esquerda11 ou pacientes idosos.36 Entretanto, o presente estudo mostra que uma medida direta de rigidez pode ser de maior ajuda do que um índice indireto (PP) na avaliação do risco individual em uma coorte de pacientes hipertensos que freqüentam regularmente o ambulatório de um hospital universitário.

Concluímos que a rigidez aórtica está significativamente associada ao risco de todas as causas e à mortalidade cardiovascular em pacientes com hipertensão essencial. A medida da rigidez aórtica retém o poder preditivo com relação a todas as causas e mortes cardiovasculares, mesmo depois que fatores de risco clássicos tenham sido levados em consideração.

Pés