Síndrome Alfa-gal In-Depth
Diagnosticar a Síndrome Alfa-gal
por Darcie Clements
Janeiro 25, 2018
Como é diagnosticada a Síndrome Alfa-Gal?
A Síndrome Alfa-Gal (AGS) é relativamente nova na medicina no grande esquema das coisas, diagnosticar a doença pode ser complicado, para dizer o mínimo.1 Desde sintomas que são facilmente confundidos com outros problemas mais famosos ou comuns, até uma falta geral de conhecimento comum sobre o assunto, os médicos são postos à prova quando chamados a reconhecer esta condição. Não é de se admirar que a maioria dos casos atualmente conhecidos tenha surgido após uma média de mais de sete anos de sintomas, com pacientes frequentemente autodiagnosticando e ensinando seus médicos, ao invés do contrário.11 Felizmente, isto está começando a mudar, com mais e mais pessoas sendo diagnosticadas corretamente dentro de um ano do início dos sintomas, e nós escrevemos este artigo para ajudar nesse processo.
Os fatores múltiplos são levados em conta quando um especialista diagnostica a síndrome alfa-gal, alguns dos quais nós descrevemos abaixo. Se você está preocupado que pode ter síndrome alfa-gal, fale com seu médico para encontrar e consultar um especialista experiente com a condição para obter respostas definitivas. Se alguém quiser investigar se o seu conjunto de sintomas pode estar relacionado com a síndrome alfa-gal, existem várias ferramentas disponíveis para ajudar o seu médico a fazer o diagnóstico.
História das Reacções Atrasadas
A característica mais distintiva da síndrome alfa-gal é o atraso experimentado entre o consumo de carne de mamífero (e outros produtos de mamíferos em indivíduos sensíveis), e o início de uma reacção alérgica aguda. Este atraso é geralmente de duas a dez horas após o consumo de carne de mamíferos, e pode ser mais curto ou mais longo para outros produtos de mamíferos. Além disso, esses sintomas agudos são um pouco mais diversos do que o classicamente associado a uma reação alérgica ou anafilaxia.
A angústia digestiva aguda envolvendo cólicas, náuseas, diarréia e constipação é uma apresentação muito comum. Urticária (também conhecida como urticária), erupção cutânea, rubor, inchaço e/ou prurido é a outra resposta aguda clara e comum. Também são muito comuns as quedas de pressão sanguínea que resultam em incapacidade de estar de pé, visão em túnel, desmaio e/ou dor de cabeça, ou mesmo paragem cardíaca. Um pouco menos comuns são as reações asmáticas e o fechamento da garganta, embora em pessoas com histórico deste tipo de reação de outras alergias ou predisposição, ainda possam ocorrer fechamentos de garganta e asma por ingestão de mamíferos. Quando qualquer um desses grupos de sintomas ocorre em conjunto, é conhecido como anafilaxia.
Embora a síndrome alfa-gal tenha uma variedade de sintomas adicionais mais crônicos que resultam da constante exposição de baixo nível à alfa-gal, são as reações agudas dramáticas com seu distinta temporização que diferenciam a síndrome alfa-gal de outras condições similares. Além disso, é importante notar que as reacções à síndrome alfa-gal nem sempre acontecem após cada exposição à carne, por isso um único exemplo de comer um hambúrguer e ficar bem não elimina a AGS (mas elimina uma alergia tradicional à proteína de bovino).
Indicações de Reações Retardadas
Em pessoas que não comem carne de mamíferos regularmente, é bastante fácil ver o padrão de consumo de carne de mamíferos e depois uma reação que ocorre duas a dez horas depois, mas em pessoas que consomem muitos produtos de mamíferos, pode ser muito mais difícil de notar, especialmente se elas não reagem em cada exposição como mencionado acima. Nas pessoas que consomem carne de mamíferos principalmente para o jantar, as reacções a meio da noite ou logo pela manhã são frequentemente relatadas. Muito poucas condições compartilham esta tendência de ocorrer no meio da noite, portanto isto sugere fortemente uma reação tardia no consumo de alimentos. Se uma pessoa está a experimentar o que se pensa serem reacções alérgicas aleatórias, ou parece ser alérgica a tudo, a síndrome alfa-gal deve ser considerada como o atraso temporal e a inconsistência das reacções pode aparecer como um destes cenários na superfície.
Um diagnóstico passado de síndrome do intestino irritável, hipotensão idiopática, urticária crônica ou qualquer tipo de condição de ativação de mastócitos em que a síndrome alfa-gal ainda não foi eliminada como causa possível deve ser reexaminado como um caso provável de síndrome alfa-gal, pois estes diagnósticos se baseiam na incapacidade de encontrar um motivo para as reações. Se a AGS nunca foi verificada, poderia ter sido omitida.
Muitos casos de síndrome alfa-gal foram encontrados ao reexaminar condições idiopáticas crônicas. O componente mais importante de um diagnóstico de síndrome alfa-gal é esta reacção tardia. Evidências e testes adicionais são simplesmente para ajudar a descartar outras condições que podem se apresentar de forma semelhante.
Casos leves de síndrome alfa-gal podem carecer de reações dramáticas, o que tornará o diagnóstico significativamente mais desafiador. Nesses casos, a coleta de evidências adicionais é vital, embora uma mudança na dieta também possa ser usada para confirmar ou eliminar a SAG como diagnóstico, desde que a pessoa em questão esteja pronta para isso.
Factores de confirmação
Algumas pessoas com síndrome alfa-gal reagem a gotículas de carne de mamífero transportadas pelo ar produzidas durante o cozimento ou encontradas em produtos de lavanderia, etc. Estas reacções não costumam demorar mais de 30 minutos, por isso, se a pessoa afectada for também a cozinheira, pode parecer que apresentam reacções imediatas ao consumo de carne de mamíferos. As reacções transmitidas pelo ar também são mais susceptíveis de causar asma ou reacções de fechamento da garganta, e muitas vezes envolvem ataques de tosse incontroláveis, além de outras apresentações agudas observadas nas reacções de consumo. A síndrome alfa-gal envolve mais mudanças imunológicas do que a alergia à carne de mamífero observada na superfície, e é inteiramente possível que algumas pessoas desenvolvam as outras mudanças imunológicas sem a alergia, mas por enquanto é o elemento alérgico que é usado no diagnóstico.
História das picadas de carrapatos
Os que têm sintomas que possam indicar a síndrome alfa-gal devem considerar a hipótese de se perguntarem “Estive num ambiente que poderia ter carrapatos, como uma floresta ou um campo com erva alta?” em vez de “Lembro-me de ter sido mordido por um carrapato?”, pois um carrapato não precisa de se ligar totalmente para infligir a doença. Carrapatos nascidos a olho nu mal visíveis a olho nu também podem morder e causar a síndrome alfa-gal.2 Embora a ausência de uma picada de carraça não elimine a síndrome alfa-gal como a causa, a presença de tal picada fornece fortes evidências para apoiar o diagnóstico. Por que as picadas de carrapatos levam à condição permanece obscura, mas está bem documentado que eles freqüentemente desempenham um papel.3 Na maior parte do mundo, o gênero Ixodes de carrapatos é considerado responsável, mas nos Estados Unidos o Amblyomma americanum, o Carrapato Estrela Solitária, é o principal infrator.7
Parece que pode não importar tanto o que o carrapato inflige a mordida, já que todos os culpados identificados até o momento têm sido simplesmente as espécies mais agressivas em sua área geográfica. Embora as pessoas predispostas a reações alérgicas severas recebam AGS, parece que ainda a recebem das picadas de carrapatos. As pessoas que são resistentes a alergias também adquirem AGS a partir de picadas de carraças. Se uma pessoa sabe que foi mordida por um carrapato, é uma evidência muito forte de que os seus sintomas são de facto de síndrome alfa-gal, mas a falta de uma picada conhecida de carrapato não exclui a SAG. Para aqueles que estão preocupados com picadas recentes de carrapatos, vale a pena notar que os sintomas da alergia alfa-gal geralmente levam cerca de duas semanas para aparecer. Só porque alguém foi mordido não significa que irá desenvolver síndrome alfa-gal, e só porque alguém foi mordido no passado e não o desenvolveu não significa que não irá desenvolver síndrome alfa-gal após a próxima picada de carraça. Se houver suspeita mas não confirmada de uma picada de carraça, um exame de sangue pode ajudar a esclarecer se o evento foi recente.4
Testes de dilatação
Galactose-Alpha-1,3-Galactose sIgE Teste de sangue
Testes de imunoensaio foram desenvolvidos para procurar anticorpos de imunoglobulina E (sIgE) específicos de alfa-gal por vários laboratórios, e tal teste é uma boa escolha para casos recentemente adquiridos em que o histórico de picadas de carrapatos não é claro.4 Entretanto, os resultados desse exame por si só não são suficientes para o diagnóstico, já que circunstâncias adicionais alteram drasticamente a precisão do exame, incluindo tempo desde o início, medicamentos, dieta atual e até mesmo tipo sanguíneo. Em vez disso, ele é melhor usado em combinação com informações adicionais e, em alguns casos, pode não valer a pena ser perseguido. Especificamente, tornou-se recentemente evidente que este teste de sangue só é eficaz para estabelecer se uma pessoa foi mordida recentemente por um carrapato4 e não se tem síndrome alfa-gal, porque em pessoas que foram mordidas recentemente, as células B maduras parecem passar por uma mudança de classe para produzir sIgE no lugar do sIgG normal encontrado em humanos saudáveis.5 É este sIgE que o teste mede, mas na verdade é uma mudança induzida nas células basofílicas e seus parentes que determinam a reatividade.8
As pessoas que foram mordidas há muito tempo podem testar negativo apesar de terem síndrome alfa-gal porque todas as células B alteradas podem ter morrido com poucas ou nenhumas substituições feitas. Isto é especialmente verdadeiro para pessoas com sangue B+ (e em menor extensão B-, AB+ e AB-) que têm sistemas de auto-tolerância que tentam parar a produção de novas células B produtoras de células B alfa-gal.6 Inicialmente, pensava-se que isto tornava as pessoas com sangue B+ resistentes, mas agora sabe-se que simplesmente perturba o teste, com apenas pequenas alterações na apresentação da condição. Ter um tipo sanguíneo B não impede que alguém desenvolva síndrome alfa-gal, embora a extensão total das mudanças imunológicas possa ser ligeiramente diferente.6 Além disso, as células B só produzem sIgE se o antígeno de preocupação for detectado, o que significa que as pessoas que evitam rigorosamente produtos contendo alfa-gal também podem testar negativo enquanto ainda são reativas. Este problema não é exclusivo da alergia alfa-gal, e é encontrado em todos os testes de alergia alimentar deste tipo. O melhor momento para testar é dentro de poucos dias após uma grande reação, depois que todos os medicamentos usados para tratar a reação estão fora do sistema e quaisquer antígenos no sistema que possam comer os anticorpos se dissiparam, deixando as células B ainda ativas para inundar o sangue com os anticorpos que o teste está procurando.
Mean enquanto isso, quase todas as pessoas que não têm síndrome alfa-gal, mas foram mordidas por um carrapato recentemente também testarão positivo, apesar de serem totalmente assintomáticas; este é um falso positivo.4 Estes resultados provêm de um estudo que avaliou indivíduos australianos em regiões de alto risco entre 2013 e 2016. Quanto mais tempo se passou desde que tais pessoas foram mordidas, menor a probabilidade de se mostrarem positivas, e é provável que o seu número caia mais rapidamente do que os casos verdadeiramente positivos (excluindo o tipo sanguíneo B+).
A maioria dos laboratórios não relata qual a forma de moléculas alfa-gálicas que são usadas como antígeno no seu teste, o que é problemático dados os recentes achados coletivos que mostram um desempenho muito diferente entre diferentes fontes de antígenos em diferentes estudos em que este fator foi publicado. Parece que a mais comumente usada biotina baseada em alfa-gal é significativamente menos confiável que a tiroglobulina bovina (bTG), que é uma molécula fortemente adornada com alfa-gal.12 Se você fizer esse teste, pode valer a pena contatar o laboratório antes e verificar se eles estão usando bTG e não biotina, pois esses achados são novos em 2017. Sabe-se agora que a ativação do basófilo é o melhor preditor da síndrome alfa-gal e que o sIgE alfa-gal é um tanto incidental,8 mas o teste de sangue sIgE ainda pode ser usado para monitorar um caso conhecido.
Algumas pessoas se recuperam da síndrome alfa-gal uma vez que seus níveis de sIgE caíram para zero, então para aqueles que esperam se recuperar, o sIgE pode ser monitorado para ver se há uma possibilidade de que a recuperação tenha ocorrido. Infelizmente, porém, um teste negativo não é uma garantia, portanto, certifique-se de trabalhar com seu médico para investigar com segurança se os alimentos alfa-gal podem ser novamente tolerados. Também é importante notar que, pelas mesmas razões mencionadas acima, a quantidade real de sIgE detectada não tem correlação com a gravidade da reação de uma pessoa para outra.
O que significa o número do resultado?
alguns laboratórios ainda citam o padrão genérico do teste IgE de um valor inferior a 0.1 (indetectável) como negativo, um valor de 0,1-0,34 como equívoco(incerto), e um valor maior ou igual a 0,35 como positivo, mas a maioria levou a peito os resultados recentes e alterou os seus intervalos para simplesmente detectáveis versus indetectáveis, com um valor inferior a 0,1 como negativo, e qualquer outro valor como positivo. Esta mudança ocorreu depois de se descobrir que o alfa-gal sIgE é incidental à força de reacção, para reduzir a confusão na interpretação dos resultados. Se alguém tem sintomas de SAG e testes positivos, então é mais provável que tenha SAG do que qualquer outra condição com a qual possa ser confundido.
Síndrome alfa-gal não é tão raro como alguns parecem acreditar. Dois a cinco por cento das pessoas tratadas com uma droga intravenosa contendo alfa-gal (cetuximab) reagem a ela,10 e este dois a cinco por cento está concentrado em áreas endêmicas, sugerindo uma porcentagem ainda maior de pessoas mordidas por carrapatos para desenvolver a SAG. Com as populações de carrapatos a disparar e as amplitudes a expandir-se, é muito provável que se torne cada vez mais comum, mesmo em áreas não conhecidas por conter carrapatos, uma vez que estes podem ser facilmente disseminados através das rotas de transporte.
Um teste positivo em alguém sem sintomas não é preditivo do desenvolvimento futuro dos sintomas. Em outras palavras, não tem mais significado do que encontrar um carrapato em alguém.4 Se alguém com sintomas recentes, que não tem o tipo sanguíneo B+ negativo neste exame de sangue, então provavelmente NÃO tem síndrome alfa-gal. Nesses casos, os diagnósticos alternativos devem ser totalmente explorados antes de retornar ao AGS como uma possibilidade. Se não houver outros diagnósticos, pode-se tentar uma mudança na dieta para ver se ela ajuda. Um teste negativo em pessoas que tiveram sintomas há anos atrás, ou são do tipo sanguíneo B+, deve ser feito com um grão de sal.6 Há pouco valor em testar alguém que já confirmou picadas de carrapatos dentro de alguns meses do início dos sintomas.4
Teste de Reação Alfa-Gal Basofílica
Este é um novo teste em desenvolvimento que se espera ser mais definitivo8 do que qualquer um dos métodos diagnósticos atuais. Ainda está em desenvolvimento, mas funcionará mantendo células basofílicas vivas filtradas de uma amostra de sangue,9 e depois expondo-as a moléculas contendo alfa-gal para ver se elas reagem. Pensa-se que as reacções basofílicas estão no centro da resposta histamínica aos produtos de mamíferos em pessoas com síndrome alfa-gal.
Painel sanguíneo alfa-gal
Este é um teste em quatro partes desenvolvido para recolher o máximo de dados possíveis para ajudar no diagnóstico da síndrome alfa-gal. Consiste de um teste alfa-gal sIgE como discutido acima, mais três testes sIgE adicionais procurando anticorpos contra proteínas na carne bovina (bovina), suína (suína) e ovina (ovina). Estas proteínas podem ou não ter a síndrome alfa-gal incorporada, e por si só estes testes não indicam a síndrome alfa-gal ou a falta de síndrome alfa-gal. Em vez disso, este teste fornece mais evidências de que, quando tomados em conjunto, podem ajudar a levar a um diagnóstico. Nos que têm atrasos de reacção entre 30 minutos e duas horas, a zona cinzenta, este painel pode ajudar a eliminar as alergias a proteínas versus alergia alfa-gal. Se apenas uma carne tiver reagido e o único teste positivo no painel for a essa carne, então há uma boa chance da pessoa ser alérgica apenas a essa proteína de carne, e não ter síndrome alfa-gal. Se a pessoa for positiva em 2 ou mais dos testes, então é mais provável que tenha SAG, embora se o par for carne de porco e de vaca, a síndrome do gato suíno também deve ser considerada uma possibilidade.
Em pessoas que tiveram apenas uma reacção repentina, especialmente aquelas que tiveram esta reacção após comerem rim de porco, um positivo no teste alfa-gal indica que a SAG é mais provável que a síndrome do gato suíno. Um positivo no teste da carne de porco, mas um negativo no teste alfa-gal sugere que a síndrome de gato de porco ou uma alergia a carne de porco pode ser mais provável. Isto também é verdade se a carne bovina e suína forem positivas enquanto a alfa-gal for negativa (mas apenas neste cenário).
Em pessoas com reacções claramente retardadas, um positivo no teste alfa-gal, carne bovina ou suína é um bom indicador de que a pessoa tem síndrome alfa-gal. O cordeiro é um preditor muito pobre de síndrome alfa-gal,12 portanto, se for o único positivo, é menos provável que a pessoa tenha síndrome alfa-gal. Quanto mais desses testes forem positivos, mais provável é que a pessoa tenha síndrome alfa-gal, mas esses testes têm as mesmas limitações descritas no teste solo alfa-gal sIgE.
Desafio alimentar
Embora não seja recomendado, um teste único mais definitivo conhecido como um desafio oral13 pode ser feito. Este desafio de carne vermelha, sob a supervisão de profissionais médicos, pode verificar a síndrome alfa-gal em pacientes que experimentam reações claras, mas é considerado extremamente arriscado e a ser evitado, a menos que seja necessário, devido ao atraso inconsistente no tempo da reação.
É um mito comum que as reações alfa-gal são como as de qualquer outra alergia alimentar, e alguns dos sintomas podem ser bastante perigosos; é extremamente importante notar que este teste só deve ser feito sob a supervisão de profissionais médicos que podem intervir e evitar que a reação se torne letal se necessário.
Quando positivo, um teste deste tipo resulta numa grande reacção clara do doente cerca de duas a oito horas após comer a carne, por isso esteja preparado para passar o dia inteiro na casa do seu alergologista, e para ter uma reacção massiva se seguir esta via.
Desafios orais são o padrão ouro para os testes de alergia alimentar, mas a síndrome alfa-gal oferece alguns desafios adicionais uma vez que as reacções são retardadas. Indivíduos com SAG leve podem não reagir à carne de forma consistente, levando a um falso negativo se este teste for feito apenas uma vez.
Pode ser interessante saber que as reações realmente começam muito mais cedo do que os sintomas externos sugerem. O corpo começa a agir metabolicamente atípicamente durante o processo digestivo, aparentemente retardando a absorção das moléculas ofensivas até finalmente aceitá-las em uma inundação súbita. A pesquisa sobre este assunto está apenas começando, mas pode algum dia oferecer um meio de desafio oral menos arriscado, ou um teste que pode detectar casos mais leves de síndrome alfa-gal. Alternativamente, esta pesquisa pode levar à compreensão dos fatores de risco para o desenvolvimento da síndrome alfa-gal, ou mesmo de maneiras únicas de tratá-la.
Testes de picada da pele
Testes tradicionais de picada da pele contra extratos de carne são muito maus preditores da síndrome alfa-gal2 e não podem ser usados para ajudar a diagnosticar ou excluir quando tomados sozinhos. No entanto, um teste de punção cutânea contra a droga Cetuximab (que reage cruzadamente com AGS) é ligeiramente mais confiável, mas ainda podem ocorrer falsos negativos. Os testes de raspagem usando carne crua em vez de soluções de teste preparadas comercialmente também são mais precisos na produção de uma resposta.
Em geral, os testes de picar a pele não são usados devido à frequência de falsos negativos encontrados, mas quando positivos para numerosas fontes alfa-gal, eles podem emprestar um pouco mais de evidência para revelar o quadro geral, assim como os testes de painel sanguíneo. É importante notar que os testes de picar a pele podem ser positivos mesmo quando outros tipos de alergias estão em jogo, então vários testes de picar a pele positiva para diferentes mamíferos não é evidência suficiente por si só.
Food Journal
Outra opção um pouco mais segura é manter um diário detalhado de alimentos e sintomas para obter um histórico de casos mais claro. Alergists experientes podem ser capazes de diagnosticar a condição com um histórico de caso justo, e podem optar por saltar qualquer teste formal se o padrão for suficientemente claro desde o início. Muitas vezes, eles irão propor uma dieta de eliminação para ver se os sintomas são aliviados ao mesmo tempo em que o diário é iniciado. Um benefício adicional das revistas de alimentação e dietas de eliminação é que elas podem detectar a relação causal entre o consumo de produtos contendo alfa-gal e sintomas de reação menos claros durante um período de tempo mais longo.
Criar um diário alimentar é muito fácil, mas requer dedicação para ser eficaz. É importante que cada refeição, e até mesmo os lanches, sejam registrados minuciosamente para garantir que tudo seja totalmente anotado e possa ser rastreado no caminho. Os sintomas, mesmo aqueles que se pensa não estarem relacionados ou serem triviais, também devem ser registados de forma diligente. Como as reações alfa-gal são tipicamente retardadas, emparelhar uma reação específica a uma entrada de alimento pode ser complicado, mas um alergologista experiente pode fazer um trabalho curto de encontrar o padrão de reação alfa-gal característico de um diário bem escrito.
Elimination Diet
Uma dieta de eliminação13 pode não só ajudar a identificar AGS, mas também pode ser usada para determinar os níveis de tolerância individual. Uma dieta de eliminação normalmente funciona de duas maneiras:
- Método Aditivo
Um paciente pode começar com uma dieta que é muito restritiva na natureza, mas lentamente adiciona alimentos para testar a tolerância e as reações à medida que vão avançando. Se as reações persistirem apesar da dieta minimalista, uma dieta minimalista diferente deve ser tentada. Uma vez que os sintomas terminem, novos alimentos podem ser adicionados lentamente. Isto oferece a oportunidade de começar com o que você tem certeza e construir a partir daí. - O método subtractivo
O método subtractivo funciona exactamente da forma oposta ao método aditivo. Os componentes deste método começam pela remoção de um único alimento de cada vez (por exemplo, primeiro carne de mamífero, depois lacticínios, depois gelatina, etc.) até que os sintomas terminem.
Os sintomas de alta sensibilidade, como dor articular ou fadiga extrema, podem precisar de eliminar todas as fontes de vestígios para encontrar alívio, e normalmente beneficiar mais do método aditivo. Um benefício adicional do método aditivo é que pode também revelar outras alergias e intolerâncias alimentares.
Aquele que sofre apenas de reacções extremas pode ser de menor sensibilidade e achará o método subtractivo mais fácil de implementar. A maioria dos médicos recomendará começar pelo método subtractivo por este motivo.
Níveis de Tolerância
No final, algumas pessoas têm uma tolerância muito baixa, enquanto outras podem tolerar todas as fontes de alimentos contaminados com alfa-gal, com excepção de carnes gordas e órgãos como a carne de vaca e o rim de porco. Algumas pessoas são altamente sensíveis e experimentarão sintomas mais suaves com exposições menores. Outras têm baixa sensibilidade e só têm grandes reações claras ou nenhuma, sem nenhuma entre nós.
Sobre metade dos pacientes são de alta tolerância, baixa sensibilidade, reagindo apenas a uma ou mais carnes vermelhas e não à contaminação cruzada, carragena, gelatina, laticínios, ou outras fontes de traços. Alguém que uma vez foi apenas reativo à carne pode mais tarde se tornar reativo a todas as fontes, e alguém que já foi reativo a todas as fontes pode mais tarde se tornar menos reativo ou mesmo se recuperar totalmente.
AGS é altamente inconsistente na forma como se apresenta ao longo do tempo. O único fator consistente é que há um atraso entre a alimentação e uma reação (excluindo reações renais de porco).