Síndrome de Abernethy em crianças eslovenas: Cinco relatos de casos e revisão de literatura

A primeira série de 19 casos foi relatada na literatura em 1997 por Howard e Davenport. Entretanto, o número de casos relatados está aumentando. Em 2013, Sokollik et al. identificaram 316 casos publicados e, até 2019, mais de 310 casos apenas do tipo extra-hepático de CPSS haviam sido publicados. Durante um período de 15 anos (2004-2019), cinco crianças foram diagnosticadas com um CPSS no Hospital Universitário da Criança em Liubliana. Dois dos nossos pacientes tinham um CPSS intra-hepático e três tinham um CPSS extra-hepático – uma razão de 2:3 que é muito semelhante aos relatos existentes. Entre as crianças com SCPCPC extra-hepática, entretanto, dois dos nossos pacientes tinham SCPC tipo 1A e um paciente tinha SCPC extra-hepática tipo 1B, o que difere de um estudo internacional recente, observacional, de Baiges et al, que descobriram que a SCPC extra-hepática tipo 1A era a mais rara, representando apenas 11% de todas as SCPC extra-hepáticas em suas séries.

Em nossos pacientes, a idade média no diagnóstico foi de quatro anos (variação de menos de 1 mo a 14 anos), o que é consideravelmente posterior ao relatado por Kim et al, que descreveram que sete em cada dez crianças foram diagnosticadas com idade inferior a 1 mo, mas de acordo com uma série maior de Sokolik et al, na qual 66% dos pacientes foram diagnosticados antes dos 12 anos de idade. Um dos nossos pacientes era do sexo feminino; os outros eram do sexo masculino. Ao contrário disso, não há preponderância clara masculina ou feminina em pacientes com CPSS relatada na literatura, com 56% de homens e 44% de mulheres afetadas, mas shunts intra-hepáticos foram previamente relatados como sendo mais comuns em pacientes do sexo masculino.

CPSS, especialmente shunts extra-hepáticos tipo 2, freqüentemente ocorrem em conjunto com outras malformações congênitas, o que também foi verdade para quatro dos cinco pacientes descritos. Dois pacientes apresentavam malformações congênitas da vasculatura periférica: O paciente com uma CPSS intra-hepática tinha uma malformação vascular no ombro esquerdo e o paciente com CPSS extra-hepática tipo 1A tinha uma malformação vascular na perna direita, diagnosticada como síndrome de Klippel-Trénaunay. A menina com CPSS extra-hepática tipo 1B nasceu com CIA tipo secundum e o segundo paciente descrito tinha uma membrana duodenal congênita. Enquanto as anomalias cardíacas congênitas são encontradas em 20%-30% dos pacientes com CPSS, a associação com a síndrome de Klippel-Trénaunay, que foi na verdade a pista para a descoberta da CPSS em um de nossos pacientes, raramente foi descrita.

As características clínicas da CPSS podem ser divididas em vários tipos de acordo com sua patofisiologia.

A nutrição deficiente do fígado devido à falta de fluxo sanguíneo pode causar restrição do crescimento intra-uterino. A restrição de crescimento intra-uterino afeta até 50% das crianças com SCPC, mas estava presente em apenas um de nossos pacientes, nos quais a falta de fluxo sanguíneo venoso portal também causava colestase neonatal anóxico-isquêmica. A colestase neonatal pode fazer parte do quadro clínico e já foi descrita em 24 dos 265 casos clínicos de CPSS. Além disso, em 10 deles, foi um sinal inicial de apresentação que motivou um trabalho de diagnóstico adicional, semelhante ao nosso caso. A busca de uma SCPC deve, portanto, ser incluída no trabalho de colestase neonatal.

Devido ao desvio de metabólitos e mediadores vasoativos do sistema venoso esplâncnico diretamente para a circulação sistêmica, o nível de galactose sanguínea e amônia sanguínea podem estar elevados e encefalopatia porto-sistêmica, síndrome hepatopulmonar ou hipertensão arterial pulmonar com insuficiência cardíaca congestiva pode se desenvolver. Hipergalactosemia neonatal com atividade enzimática normal foi detectada em dois de nossos pacientes. De acordo com a literatura publicada, a hipergalactosemia está presente em até 70% dos recém-nascidos com CPSS e vice-versa – dados mostram que cerca de 60% dos recém-nascidos com galactosemia persistente sem deficiências enzimáticas têm CPSS. A CPSS também pode levar à hiperamonemia, presente em todos os pacientes de nossa série de casos, com exceção de um, bem como à encefalopatia porto-sistêmica, com um espectro de diferentes manifestações neurológicas – desde episódios de letargia ou irritabilidade com agitação, até deficiência intelectual e problemas comportamentais. Típicos da encefalopatia portossistémica, mas por vezes detectados apenas com a manobra portossistémica, são ondas lentas no EEG, cujo grau mínimo esteve presente num paciente durante a infância, enquanto que a sua hiperamonemia foi bem controlada no tratamento conservador, e uma elevada intensidade de sinal no globus pallidus na RM do cérebro, presente no momento do diagnóstico em dois dos nossos pacientes. Pensa-se que esta alteração esteja relacionada com a hipermanganemia. Takama et al relataram anteriormente um caso de uma menina de 1 ano e 7 meses de idade com duas shunts intra-hepáticas portossistêmicas, que apresentava hipermanganemia e hiperintensidade anormal do globus pallidus, que desapareceu após o tratamento com uma hepatectomia direita. Os níveis de manganês sérico não foram medidos em nossos pacientes.

Outra complicação comum da SCPC é a hipertensão arterial porto-pulmonar, que pode ocorrer em crianças de todas as idades e com todos os tipos anatômicos de shunt e pode ser freqüentemente a primeira a apresentar a SCPC, como descrevemos no caso número 3. Como pode levar à insuficiência cardíaca direita e morte, o rastreamento pela história clínica, exame físico e ecocardiograma são necessários em todas as crianças com SCPC, sendo a hipertensão arterial porto-pulmonar significativa uma das indicações para o tratamento cirúrgico da SCPC.

Um de nossos pacientes (caso 4) também começou a experimentar episódios de hipoglicemia aos quatro anos de idade, o que é uma das complicações clínicas mais raras da SCPC e tem sido descrito principalmente em recém-nascidos, nos quais ela pode ser clinicamente muito grave e persistente e é mais provável que se deva ao hiperinsulinismo por redução da degradação hepática da insulina. No nosso caso, o paciente respondeu bem ao aumento da ingestão oral de glicose.

Adicionalmente, com a SCPC há um aumento da incidência de lesões hepáticas benignas e malignas que se presume estarem ligadas à diminuição da perfusão do tecido hepático com sangue portal e concomitantemente ao aumento do fluxo sanguíneo arterial hepático. Tumores hepáticos benignos estavam presentes em dois pacientes com SCPC extra-hepático de nossa série. Em um deles, a CPSS foi encontrada incidentalmente durante o trabalho de diagnóstico para formação de tumor no lobo hepático direito, que foi realizado devido ao aumento das enzimas hepáticas. O outro paciente com CPSS neonatalmente diagnosticada (caso 4) tinha aumentado os níveis de alfa-fetoproteína desde o período recém-nascido e tinha múltiplas formações tumorais, observadas nos EUA quando tinha quatro anos de idade. Como essas alterações eram estáveis e tinham o aspecto americano de nódulos regenerativos, nenhum tratamento invasivo foi necessário até o momento. Ambos os pacientes continuam a receber exames de imagem seriados para detectar potenciais alterações malignas.

Apresentamos também duas complicações incomuns da SCPC, sangramento gastrointestinal superior e osteoporose.

O primeiro paciente apresentou sangramento gastrointestinal grave e recorrente, que é uma manifestação clínica rara da SCPC. O sangramento gastrointestinal na SCPC foi relatado anteriormente em 2015 por Gong et al, que descreveram seis pacientes que inicialmente apresentavam sangramento do trato gastrintestinal inferior e todos apresentavam varizes retais superiores e cólicas devido a um shunt extra-hepático que drenava sangue portal para a veia ilíaca através da veia mesentérica inferior. Kobayashi et al, que revisaram as características clínicas de 136 casos publicados de SCPC extra-hepática, dos quais 8% estavam associados a sangramento gastrointestinal. Em contraste com a associação mais comumente relatada de sangramento gastrointestinal com SCPC extra-hepática, o paciente que descrevemos tinha uma SCPC intra-hepática entre o portal esquerdo e a veia hepática esquerda. Ele apresentava melena, o que indica que o sangramento era de origem gastrointestinal superior e não devido a varizes retais ou colônicas, como descrito por Gong et al Dos casos de SCPC com sangramento gastrointestinal previamente publicados, apenas um paciente relatado por Alomari et al teve SCPC intra-hepática, como o nosso paciente teve. Eles propuseram que o sangramento foi causado pelo desvio do fluxo sanguíneo mesentérico do intestino, o que resultou em isquemia relativa da mucosa intestinal, com alterações erosivas difusas no intestino. Em nosso paciente, a vasculatura gástrica submucosa proeminente (consistente com gastropatia hipertensiva) foi observada dois anos após sua primeira apresentação, quando a TC abdominal com contraste também revelou um plexo venoso aumentado no antro gástrico. Este achado é algo incomum, entretanto, uma vez que a hipertensão portal normalmente não se desenvolve na SCPC, pois o sangue flui facilmente através do shunt.

Osteoporose estava presente em dois de nossos pacientes: Em uma menina de 14 anos, a osteoporose grave foi o primeiro sinal clínico de SCPC, e um menino foi descoberto com osteoporose 4 anos após ter sido diagnosticado com SCPC (caso 4). Sabe-se que a doença hepática colestática é frequentemente acompanhada por osteodistrofia hepática mas, tanto quanto sabemos, a correlação entre osteoporose e SCPC não foi previamente estudada. A osteoporose grave foi relatada em um paciente de 17 anos com CPSS extra-hepática e várias outras anomalias concomitantes em uma série de casos por Ponziani et al, mas esta associação não foi mais explorada. Estudos sobre osteodistrofia hepática postulam, entretanto, que, além da disfunção hepática, anormalidades do fluxo sanguíneo portal e má absorção poderiam contribuir para sua patogênese. van der Merwe et al mostraram que o shunting porto-sistêmico é um importante fator patogênico causador de perda óssea em ratos, mas esse mecanismo fisiopatológico ainda não foi estudado em humanos. Anormalidades no metabolismo da vitamina D ou deficiência de vitamina D também podem ter um papel no desenvolvimento da osteoporose na CPSS. A menina com osteoporose grave (caso 5) foi encontrada com vitamina D 25-OH, no limite inferior do normal e no menino do caso 4, a osteoporose desenvolveu-se apesar da suplementação com vitamina D3. Outros pacientes da nossa série também tinham deficiência de vitamina D, assim como outras vitaminas lipossolúveis e estão recebendo terapia de reposição regular. Isto sublinha a importância de verificar os níveis de vitaminas lipossolúveis em pacientes com CPSS. Até o momento, nenhum relato clínico destacou esta questão, com exceção da coagulopatia refletida no tempo prolongado de protrombina, que foi descrita em 31 de 77 pacientes revisados por Bernard et al e em 2 de 3 pacientes de uma série de casos por Fu et al. Entre nossos pacientes, a coagulopatia responsiva à substituição da vitamina K foi detectada em três crianças. Um possível mecanismo para deficiências de vitaminas lipossolúveis em CPSS poderia ser uma interrupção na circulação enterohepática dos ácidos biliares como resultado de um bypass no sangue intestinal do fígado. A colestase anóxico-isquêmica devido à subperfusão hepática também poderia ser um fator contribuinte.

Quando se trata de tratamento, a oclusão da CPSS tipo 1 não é possível na maioria dos casos, pois o shunt é a única via de drenagem possível para o sangue das veias mesentérica e esplênica, o que é melhor comprovado pela portografia após a oclusão do shunt. A única opção de tratamento para pacientes sem sistema venoso portal intra-hepático que desenvolvem complicações graves é, portanto, o transplante hepático, que foi realizado no paciente com hipertensão porto-pulmonar grave da nossa série de casos, em que foi confirmada a ausência total da veia portal intra-hepática com a venografia em cunha. Os outros dois pacientes com SCPC extra-hepático são clinicamente estáveis e ainda não estão na lista de transplante hepático ativo. Isto está de acordo com os relatos de Sokollik et al e Knirsch et al, que descreveram vários pacientes em boas condições clínicas sobre o tratamento sintomático. É importante notar, no entanto, que não realizamos portografia nestes dois pacientes e, portanto, o subtipo de malformação correta pode não ter sido identificado.

Após a confirmação de que o sistema portal intra-hepático está intacto, a CPSS parcial pode ser ocluída por ligadura cirúrgica ou percutaneamente por um radiologista intervencionista, como foi realizado com sucesso em nosso primeiro caso, no qual a biópsia mostrou tecido hepático normal com vênulas presentes nas tríades portal

Estabilização e regressão das complicações pulmonares, neurológicas, cardíacas e vasculares podem ser esperadas após transplante hepático ou resolução do shunt. Jain et al, por exemplo, relataram melhora acentuada nos sinais clínicos, sintomas e valores laboratoriais em todos os cinco pacientes com SCPC extra-hepático tipo 2 que foram submetidos a ligadura por shunt e fechamento completo do shunt estabilizado ou mesmo redução da pressão arterial pulmonar em dois dos pacientes de uma série de casos de Kirsch et al. O transplante hepático ortotópico tem resultados igualmente bons, como relatado por Xiang et al. Em nossa série, descobrimos uma melhora da gastropatia hipertensiva no primeiro paciente de nossa série de casos. No paciente que foi submetido a transplante hepático, a hipertensão pulmonar não melhorou significativamente pelo menos a longo prazo.

Na segunda criança de nossos pacientes, que teve um shunt intra-hepático descoberto no período neonatal, foi observada regressão espontânea e, de acordo com a literatura publicada, o shunt provavelmente fechará com o tempo.

As principais limitações do nosso estudo são o tamanho relativamente pequeno da amostra devido à raridade da condição e ao tamanho do nosso centro, e a análise retrospectiva dos dados com qualidade de dados dependendo da precisão dos registros médicos e da extensão do trabalho de diagnóstico. Como os pacientes foram diagnosticados em diferentes momentos durante o período de 15 anos, a duração do acompanhamento e a idade no final do estudo foram variáveis. Outra possível limitação é a já mencionada falta de imagem do sistema venoso portal por meio da portografia, o que pode ter levado a erro diagnóstico em alguns de nossos pacientes.