Síndrome do delta 3-cinase fosfinoinosite ativada 1 e 2 (APDS 1 e APDS 2): semelhanças e diferenças baseadas na apresentação clínica em dois meninos
Fase 1
O menino de 13 anos nasceu a termo de uma gravidez não complicada (1ª gravidez, 1º parto). O parto foi realizado por cesárea devido ao risco de sofrimento fetal, em bom estado geral, com um peso ao nascer de 3900 g e comprimento corporal de 57 cm. Na história familiar havia alergia ao pólen e aos pés no tio materno. O período neonatal foi complicado pela pneumonia congénita. A partir dos 6 meses de idade, o rapaz sofria frequentemente de infecções respiratórias crónicas recorrentes na parte inferior da barriga. O processo diagnóstico realizado em regime ambulatório, excluiu a fibrose cística e diagnosticou asma. Desde o período neonatal, o paciente apresentou diarréia periodicamente exacerbada, com poucos movimentos intestinais por dia. Durante um episódio de exacerbação da diarréia, o Staphylococcus aureus foi isolado da cultura das fezes. A infecção gastrintestinal foi diagnosticada e a antibioticoterapia foi utilizada. Devido a uma suspeita de distúrbio imunológico, o menino aos 3 anos de idade foi encaminhado ao Departamento de Pediatria, Hematologia e Oncologia para o diagnóstico imunológico. O exame físico demonstrou palidez da pele, tonsilas palatinas hipertróficas (tipo 4 na classificação de Pirquet), hepatomegalia (a maior dimensão era de 13 cm) e esplenomegalia (a maior dimensão era de 11 cm) (Tabela 1). Anormalidades nos resultados laboratoriais incluíram anemia hipocrómica com concentração normal de ferritina, hipogamaglobulinemia, um título de anticorpos anti-HBs foi 1,0 mIU/ml, um título de CMV-IgG foi < 0,2 IU/ml e a concentração de isohemaglutininas foi 1. A análise das subpopulações linfocitárias mostrou uma diminuição nas percentagens e contagens absolutas de linfócitos B e células T-helper, juntamente com um aumento na proporção e contagem absoluta de linfócitos T-citotóxicos. A população de linfócitos T-helper continha uma percentagem menor que a normal de células ingénuas e uma percentagem normal de células de memória, enquanto que um ligeiro aumento na proporção de células ingénuas e uma percentagem consideravelmente elevada de células de memória foi observada na população de linfócitos T-cytotoxic, o que poderia reflectir as infecções frequentes que o paciente tinha . Os resultados dos testes laboratoriais estão resumidos na Tabela 2. O menino foi qualificado para a terapia de reposição de imunoglobulina. Devido à anemia concomitante e à hepatoesplenomegalia, o fluxo de doppler nos vasos hepáticos foi examinado para excluir um potencial tromboembolismo. O fluxo normal através da veia porta foi observado a uma velocidade de 22-25 cm/s. Além disso, o paciente foi submetido a gastroscopia, que revelou sinais de gastroduodenite crônica e vasos venosos dilatados do fundo e desníveis significativos da mucosa gástrica e duodenal, sugestivos de hipertensão portal precoce. Além disso, a infecção por Helicobacter pylori foi diagnosticada com base no exame histopatológico de amostras de biópsia gastrointestinal.
A apresentação clínica levantou suspeitas de distúrbio de imunodeficiência congênita. Os diagnósticos diferenciais incluíram síndrome de hiper IgM, doença linfoproliferativa ligada ao X (XLP) e CVID, mas a verdadeira causa das doenças não foi estabelecida neste ponto temporal. Durante os anos seguintes, o menino experimentou esofagite hemorrágica maciça com superinfecção fúngica, foi diagnosticado com inflamação colorretal crônica, sinusite crônica e bronquite, e mostrou os sinais de linfoproliferação em progressão gradual (Fig. 1). Seis anos após o encaminhamento inicial, o paciente acabou sendo diagnosticado com APDS 1 com base no resultado da NGS realizada no exterior. A mutação E1012K foi encontrada na PI3KCD . A família do paciente não foi testada para a mutação acima. Devido ao fenótipo desfavorável da doença (linfoproliferação maciça com risco de transformação neoplásica, infecções respiratórias resistentes à terapia de reposição de imunoglobulina, infecções adenovirais, citomegalia e má qualidade de vida em geral), o rapaz foi qualificado para o transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (allo-HSCT) a partir do seu irmão histocompatível saudável. De acordo com as diretrizes EBMT/ESID para transplante de células hematopoiéticas para imunodeficiências primárias, foi utilizado um regime de condicionamento menos tóxico, com busulfan intravenoso (2,8 mg/kg diários durante 4 dias), fludarabina (45 mg/m2 diários durante 4 dias) e globulina anti linfócitos (8 mg/kg por 3 dias durante 4 dias). Atualmente, 5 anos após o Allo-HSCT, o menino apresenta-se com quimero total doador, não mostra sinais de reação ativa do enxerto versus hospedeiro e reconstituição imunológica completa. A linfoproliferação patológica não neoplásica está completamente resolvida e o menino não necessita de terapia de reposição de imunoglobulina. Após o TCCH, o paciente foi submetido a uma revacinação completa. O único problema de saúde presente no menino atualmente é a sinusite paranasal crônica.
Tomografia computadorizada de alta resolução documentando a linfoproliferação grave nos gânglios linfáticos mediastinais dos 8 anos…menino de 11 anos com APDS 1
Caso 2
O segundo paciente era um menino de 11 anos com uma história familiar notável (mãe após tratamento anti linfoma e nefrectomia). O menino nasceu a termo de uma gravidez não complicada (4ª gravidez, 2º parto). A paciente teve parto cesárea devido ao estado pós-nefrectomia da mãe, em bom estado geral, com um peso ao nascimento de 3300 g e comprimento do corpo de 55 cm. Durante o período neonatal, o menino apresentou anormalidades no tônus muscular, que se resolveram após a reabilitação. Desde o início desta vida, o paciente apresentou sinais de distúrbio de crescimento; os diagnósticos diferenciais incluíram função tireoidiana anormal, hipoparatiroidismo, insuficiência adrenal, doença celíaca e síndrome de Silver-Russel, mas todas estas condições foram eventualmente excluídas. A partir da primeira infância, o menino sofria de infecções respiratórias recorrentes, principalmente bronquite e pneumonia. Aos 9 anos de idade, o paciente sofreu múltiplos episódios de infecções respiratórias superiores recorrentes, incluindo sinusite e otite média, juntamente com alguns episódios de bronquite. A análise dos níveis de imunoglobulina realizada em ambiente ambulatorial revelou concentrações extremamente baixas de IgA, IgM e IgG. O menino foi encaminhado para o Departamento de Pediatria, Hematologia e Oncologia para diagnósticos imunológicos adicionais. O exame físico demonstrou déficits de peso corporal e altura (abaixo do 3º percentil para idade e sexo), sinais de dismorfia facial (face triangular com neurocrânio desproporcionalmente grande, hipertelorismo, olhos inclinados para baixo, raiz nasal larga, orelhas baixas), língua geográfica e papilas proeminentes da base da língua. A análise das subpopulações linfocitárias demonstrou uma diminuição na percentagem e contagem absoluta de células B, com distúrbios profundos na distribuição de linfócitos CD3+CD4+CD45RO+ (memória) (diminuição da proporção com proporção normal de células naïve, CD3+CD4+CD45RA+células) e linfócitos T CD8+ (aumento significativo da proporção de células de memória, com diminuição da proporção de células naïve) (Tabela 2). O teste da imunidade humoral confirmou a incapacidade total de sintetizar anticorpos específicos. A ultra-sonografia dos gânglios linfáticos mostrou uma linfoproliferação sistémica com um fenótipo reactivo. Os resultados levantaram suspeitas de um CVID. Outro diagnóstico potencial foi uma síndrome genética associada à DIP, o déficit de crescimento e dismorfia facial. O paciente foi qualificado para testes baseados na NGS, que demonstraram uma mutação no gene PI3KR1 (NM_181523.2); o resultado foi posteriormente confirmado por meio de sequenciamento direto. A família do paciente não foi testada para a mutação acima. O diagnóstico final da APDS 2 foi estabelecido 9 meses após uma suspeita inicial de distúrbio de imunodeficiência ter sido levantada.
Currentemente, o menino está em terapia de reposição de imunoglobulina subcutânea, o que contribuiu para uma redução significativa da incidência de infecções oportunistas e uma diminuição da gravidade da linfoproliferação. Como o paciente apresentava déficit de altura, seus pais organizaram e financiaram a terapia hormonal de crescimento em uma clínica privada, apesar de uma opinião escrita do imunologista sobre a eficácia questionável de tal tratamento em uma criança com APDS 2 . O tratamento foi interrompido após um ano: o menino ganhou 2 cm de altura, mas a implementação da terapia hormonal coexistiu com uma exacerbação substancial do processo linfoproliferativo sistêmico. Além disso, as papilas linguais hiperplásicas causaram dificuldades respiratórias que levaram a uma insuficiência respiratória aguda. O menino necessitou de internação na Unidade de Terapia Intensiva, intubação e suporte respiratório. As papilas hiperplásicas da base da língua tiveram que ser removidas cirurgicamente. O exame histopatológico das amostras cirúrgicas confirmou uma infiltração linfocítica benigna maciça. Após a interrupção da terapia com hormônio de crescimento, o tamanho dos linfonodos em todos os locais diminuiu consideravelmente e, segundo os pais do menino, sua qualidade de vida voltou ao nível do pré-tratamento (Tabela 1).