Segurança e tolerabilidade do donepezil em doses de até 20 mg/dia: resultados de um estudo piloto em pacientes com doença de Alzheimer

Conteúdo: Donepezil está licenciado para o tratamento do mal de Alzheimer leve a moderado (AD) em doses de 5-10 mg/dia e foi recentemente aprovado nos EUA para o AD grave. Vários estudos sugeriram que o donepezil 10 mg/dia fornece benefícios cognitivos e funcionais adicionais sobre a dose de 5 mg/dia. Doses mais elevadas de donepezil, se forem seguras e bem toleradas, podem proporcionar mais benefícios para os pacientes com AD.

Objetivo: Avaliar a segurança e tolerabilidade do donepezil nas doses de 15 e 20 mg/dia.

Método: Um estudo piloto, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, realizado em dois locais de investigação nos EUA, com duração de 24 semanas. Pacientes inscritos (homens e mulheres; 50-86 anos) tiveram um diagnóstico de provável AD na fase leve a moderada (Mini-Mental State Examination score 10-26). Todos os pacientes tinham sido tratados com donepezil 10 mg/dia durante 12-30 meses antes da matrícula. Os pacientes (n = 31) foram randomizados 1 : 1 para receber uma dose padrão de donepezil (donepezil 10 mg/dia mais placebo 5 mg/dia durante as semanas 1-12; donepezil 10 mg/dia mais placebo 10 mg/dia durante as semanas 13-24) ou uma dose maior de donepezil (donepezil 15 mg/dia durante as semanas 1-12; donepezil 20 mg/dia durante as semanas 13-24). As medidas de desfecho primário foram tolerabilidade (determinada pela monitorização de descontinuidades, modificações de dose e eventos adversos) e segurança (determinada pela monitorização de eventos adversos, exames físicos, testes laboratoriais clínicos e ECGs). Medidas psicométricas (Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer Subescala Cognitiva, MMSE e Impressão de Mudança Baseada em Entrevista com Informações do Atendente) e parâmetros farmacocinéticos/farmacodinâmicos foram desfechos secundários.

Resultados: Nenhum paciente se retirou do estudo e não houve eventos adversos graves ou mortes. Na semana 24, 15 dos 16 pacientes do grupo de dose mais alta toleraram a dose máxima de 20 mg/dia; um paciente teve uma redução permanente da dose para o donepezil 15 mg/dia. No grupo de dose padrão, 14 dos 15 pacientes toleraram donepezil 10 mg/dia mais placebo 10 mg/dia até o final do estudo; um paciente teve uma redução permanente da dose para o donepezil 10 mg/dia mais placebo 5 mg/dia. A redução temporária da dose ocorreu em dois pacientes (um de cada grupo). Os eventos adversos relatados foram os esperados para o donepezil e todos foram de intensidade leve a moderada. Eventos adversos considerados possíveis ou provavelmente relacionados ao tratamento foram relatados para três pacientes no grupo de dose padrão e seis pacientes no grupo de dose mais alta. Um paciente no grupo de dose mais alta teve perda de peso relatada como possivelmente ou provavelmente relacionada ao tratamento. As mudanças médias nos ECGs não foram clinicamente significativas em nenhum dos grupos, e a incidência de bradicardia foi comparável. Não foi observada diferença de tratamento em nenhuma das medidas psicométricas entre os grupos. As análises farmacocinéticas mostraram que um aumento na dose de donepezil estava associado a um aumento nas concentrações plasmáticas de donepezil a partir da linha de base.

Conclusão: Neste pequeno estudo piloto de pacientes com DA leve a moderada já estabilizada no donepezil 10 mg/dia, as doses de 15 e 20 mg/dia de donepezil pareceram seguras e bem toleradas. Estes resultados justificam o início de estudos clínicos maiores, destinados a investigar a eficácia e segurança de doses de donepezil superiores a 10 mg/dia em pacientes com DA.