The effect of amiodarone on warfarin anticoagulation: a register-based national cohort study involving the Swedish population
Discussion
No presente estudo, envolvendo 754 pacientes, verificamos que o início da amiodarona aumentou transitoriamente a média da INR de 2.6 para 3,1. A proporção de pacientes com RNI supraterapêutica acima de 3 aumentou 3 vezes de 12% para 37%. A proporção com uma RNI > 4 aumentou ainda mais (6 vezes), de 0,9% para 5,5%. A diminuição média subsequente da dose de varfarina foi de 25%.
Existem vários estudos bem sucedidos utilizando fatores genéticos e clínicos, como a co-medicação, para prever uma dose inicial adequada de varfarina 10-12. Entretanto, os dados longitudinais sobre o efeito da introdução de amiodarona em pacientes em regime estável de varfarina são escassos. Sanoski et al. investigaram o início de diferentes doses de manutenção de amiodarona em 43 pacientes em regime de varfarina. Entretanto, devido ao desenho prospectivo e aos esforços explícitos para manter a RNI estável dentro do quadro do estudo, contrastando com nossa abordagem retrospectiva e naturalista, nenhum efeito em relação às mudanças na RNI foi notado durante o seguimento 14. Lu et al. investigaram 70 pacientes com tratamento simultâneo com warfarina e amiodarona, retrospectivamente. O estudo mostrou um risco relativo para indivíduos em tratamento combinado de 1,36 para alcançar uma RNI supraterapêutica de > 5, em comparação com indivíduos em warfarina sozinhos. Embora o estudo tenha mostrado que o risco foi mais pronunciado durante as primeiras 12 semanas de tratamento com amiodarona, não foi possível estratificar o risco dentro desse período de tempo 13.
A presente investigação da população sueca confirma um risco elevado de valores supraterapêuticos de INR durante as primeiras 12 semanas e, importante, indica que este risco atinge o pico 3 semanas após o início da amiodarona (Fig. 3). Isto ilustra a importância do monitoramento próximo da INR após iniciar a amiodarona em pacientes em uso de warfarina. Com o intuito de descrever a monitorização da anticoagulação investigamos a proporção de pacientes que tiveram seu INR verificado durante as primeiras semanas após o início da amiodarona. Um terço dos pacientes não tinha INR medido dentro de uma semana após o início da amiodarona, e um em cada 10 pacientes ainda não tinha tido sua INR monitorada após 2 semanas de tratamento com o medicamento potencialmente interativo. Embora indicando um grau justo de monitoramento, estes resultados sugerem que a consciência de alguns prescritores sobre a interação pode ser limitada, expondo os pacientes a um risco desnecessário de sangramentos adversos.
A frequência de monitorização da INR na primeira e segunda semana após o início da amiodarona foi de 67% e 90%. Os resultados estão em contraste com nossos dados publicados recentemente sobre anticoagulação após iniciar a carbamazepina, outra droga com grande potencial para interagir com a warfarina, onde os números correspondentes foram 54% e 79% 22. Os resultados podem, portanto, indicar uma maior consciência do risco de iniciar a amiodarona, diminuindo a proporção de pacientes expostos ao aumento da anticoagulação na população sueca. Entretanto, uma proporção considerável de pacientes ainda está exposta à RNI supraterapêutica e há uma clara necessidade de monitoramento mais próximo e ajuste oportuno da dose após o início da amiodarona. A frequência ideal de monitorização não foi determinada mas pode, com base na nossa experiência clínica, aproximar-se de uma vez a cada 3 a 4 dias até que os valores de INR sejam estabilizados. Durante este período de adaptação, os prescritores devem esperar uma diminuição da necessidade de doses de warfarina. Diminuições preventivas nas doses entre 25% e 65% foram sugeridas de 14 a 16. Embora, tendo em mente a grande variabilidade interindividual, possa ser difícil indicar um ajuste fixo da dose, os dados atuais sugerem uma redução média de 25%.
O grande tamanho do estudo é uma vantagem que resulta em maior precisão com intervalos de confiança estreitos e uma descrição clara da progressão longitudinal das doses de INR e warfarin. A capacidade de abordar mudanças intra- e não interindividuais é um importante ponto forte do estudo atual. Isto não só melhora o poder estatístico, como também reduz o risco de confusão, já que cada indivíduo foi utilizado como seu próprio controle. Por exemplo, embora a etnia possa diferir entre dois sujeitos do estudo 10, obviamente permanece constante para cada indivíduo e não influencia as análises.
Existem algumas limitações relevantes a considerar. A utilização de dados de registo limita a quantidade de informação disponível para cada paciente. Por exemplo, embora o registro de medicamentos utilizado tenha a vantagem de fornecer dados sobre medicamentos dispensados em vez de medicamentos prescritos, o nível real de aderência ao medicamento não pode ser determinado. No entanto, ao incluir apenas pacientes com uma segunda e terceira dispensação de amiodarona, acreditamos que o nível de aderência na coorte analisada é acentuadamente aumentado. Além disso, informações sobre a dose de amiodarona não puderam ser incluídas na análise, o que é uma limitação deste estudo até certo ponto. Outros estudos têm demonstrado que a dose de amiodarona está inversamente correlacionada com a dose de warfarina 14, 24. No entanto, o início da amiodarona na Suécia é estritamente padronizado. Assim, para a amiodarona administrada oralmente, utilizada para a maioria dos indivíduos com fibrilação atrial (indicação para a maioria dos indivíduos que co-medicam com amiodarona), na primeira e segunda semana são recomendadas doses diárias de carga de 600 e 400 mg. A partir da terceira semana é distribuída uma dose de manutenção de 200 mg por dia para a grande maioria dos pacientes 25. Consequentemente, a progressão inicial da INR e dos níveis de dose é susceptível de reflectir o efeito da dose de carga, enquanto a subsequente diminuição da dose de warfarina às 25 semanas espelha a de uma dose de manutenção de cerca de 200 mg de amiodarona. Para garantir apenas a inclusão de usuários estáveis de varfarina com um novo início de uso de amiodarona que não foram dispensados outros medicamentos potencialmente interativos, uma proporção relativamente pequena da população originalmente analisada (754 de 5446) foi incluída na análise. Embora esta perda seja metodologicamente justificada, um viés de seleção não pode ser excluído. Por exemplo, alguns pacientes podem ter deixado o tratamento com amiodarona devido a uma interação mais severa entre amiodarona e warfarina. Se este for o caso, a magnitude da interação poderia teoricamente ter sido subestimada.
Finalmente, as bases de dados utilizadas no estudo não incluíram informações sobre eventos de sangramento na coorte e, consequentemente, não foi possível analisar o impacto clínico do efeito da interação (ver Fig. 1). Entretanto, é razoável supor que a exposição a um INR acima do intervalo terapêutico acarreta um risco aumentado de sangramento, e de fato o uso concomitante de warfarina e amiodarona tem sido associado com um risco aumentado de hospitalizações relacionadas ao sangramento 9.