Um exame de sangue pode detectar cancro em doentes assintomáticos?

Picture isto: Na sua consulta médica anual quando retiram o seu sangue para verificar o seu colesterol, tiróide e enzimas hepáticas, também fazem um teste para detectar cancro. Esse pequeno frasquinho de sangue, no entanto, não faz apenas uma triagem para alguns tipos de câncer, mas para todos os mais de 100 – incluindo formas difíceis de encontrar como pancreática e ovariana.

E se essa retirada de sangue levar a um exame ou biópsia e se você receber um diagnóstico de câncer, é mais provável que esteja em estágios assintomáticos, iniciais quando o tumor é tratável e mais provável que seja curado.

Foi exactamente assim que o diagnóstico foi feito para Rosemary Jemo de Hazle Township, Pennsylvania, em 2016, quando ela se inscreveu no estudo DETECT que está a ser realizado pela Universidade Johns Hopkins e Geisinger Health. Jemo, que trabalha como cabeleireira e instrutora de exercícios, foi uma das 10.000 mulheres de 65 a 75 anos no estudo, sem antecedentes de câncer.

“Eu me senti maravilhosa na época”, diz Jemo. “Sempre fui ao meu médico para os meus exames anuais. Depois fiz o primeiro exame de sangue do estudo e um segundo exame de sangue, e então eles me chamaram para fazer um PET. Depois o meu médico disse-me que eu tinha um tumor do tamanho de uma bola de futebol no meu ovário. Eu não tinha dor ou (indício) de que eu estava doente. Eles foram capazes de remover o tumor inteiro. Já passou um ano e meio desde então, e tudo parece estar bem. Não tenho outros sinais de cancro, por isso estou muito feliz.”

Esta é a promessa do que uma biópsia líquida pode fazer. Tais testes já existem, mas eles estão apenas começando a entrar nos cuidados gerais como um meio de verificar a recorrência ou câncer microscópico persistente em pacientes que já foram tratados para a doença. Utilizá-los para encontrar sinais precoces de câncer em pacientes assintomáticos seria uma nova aventura, mas pode não estar muito longe: Vários candidatos a biopsias líquidas estão em ensaios clínicos para este fim.

Se se revelarem eficazes, podem salvar vidas e dinheiro, provocando uma mudança no sistema médico.

Seguir um Sonho de Apanhar Câncer Cedo

Um dos primeiros a imaginar um exame de sangue para rastrear o câncer foi Nick Papadopoulos, que tem doutorado em ciências biomédicas e é professor de oncologia e patologia na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins e membro do Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center de lá. Papadopoulos é um co-fundador da Thrive Earlier Detection Corp., que licenciou o teste CancerSEEK (anteriormente conhecido como DETECT-A), uma biópsia líquida concebida para detectar múltiplos tipos de câncer nos estágios mais precoces possíveis, antes de sintomas perceptíveis.

“A maioria dos cânceres é encontrada quando a pessoa tem sintomas, e muitas vezes quando ela consulta um médico e é diagnosticada, é difícil curar ou até mesmo prolongar a vida do paciente”, diz Papadopoulos. “Estamos tentando detectar os cânceres o mais cedo possível”

Ele diz que há 30 ou 40 anos os cientistas sabem que algum tipo de sinal deve existir no sangue de alguém com câncer para transmitir que a doença está lá. Só levou décadas para encontrá-lo.”

Então qual é esse sinal? Adam Buchanan, diretor do Geisinger Genomic Medicine Institute e principal investigador do estudo DETECT, diz que a biópsia líquida procura por biomarcadores de proteínas e pedaços de DNA que foram derramados de um tumor e estão circulando através do sangue.

Esses biomarcadores podem ser encontrados em pessoas com inúmeros tipos de câncer, o que significa que o teste do sangue pode revelar a presença de cânceres que são difíceis de detectar de qualquer outra forma. De fato, dos mais de 100 tipos de câncer que existem, existem testes de triagem para apenas cinco: cervical, mama, próstata, pulmão e cólon, diz Sudhir Srivastava, que é doutorada em ciência biológica e é oficial científico sênior e chefe do Cancer Biomarkers Research Group do National Cancer Institute.

O verdadeiro poder desses testes, então, está em encontrar os 95-mais cânceres restantes, diz Joshua Ofman, médico-chefe e chefe de assuntos externos da GRAIL, uma empresa de saúde que desenvolve outra biópsia líquida.

“Neste momento, cerca de 71% das mortes por câncer ocorrem devido a cânceres que não têm testes de detecção precoce rotineiramente recomendados”, diz Ofman.

Câncer pancreático é um deles e, como resultado, é frequentemente diagnosticado meses após o início dos sintomas. Até então, apenas cerca de 15% a 20% dos pacientes são elegíveis para cirurgia, e apenas 10% daqueles com o diagnóstico vivem além de cinco anos.

Sue Friedman, fundador e diretor executivo da Facing Our Risk of Cancer Empowered (FORCE), uma organização nacional sem fins lucrativos focada em cânceres hereditários, é uma sobrevivente de 23 anos de câncer de mama que tem uma mutação genética BRCA que a coloca em alto risco de desenvolver câncer pancreático.

“Neste momento, os testes disponíveis para o câncer do pâncreas geralmente não estão cobertos pelo seguro para pessoas que não têm um histórico familiar, mesmo que estejam em alto risco”, diz Friedman. “Há uma certa ressonância magnética especializada ou ultra-som endoscópico, mas ambos os testes são caros e o meu plano de saúde não os cobre”

Além do rastreio de cancros que, de outra forma, são difíceis de detectar, as biópsias líquidas podem complementar a eficácia de outros testes e ajudar a determinar quando esses testes são necessários – por exemplo, o teste de sangue do antigénio específico da próstata (PSA) usado para rastrear o cancro da próstata.

“Se os homens têm um PSA entre 4 ng/mL e 10 ng/mL, há apenas 20% a 30% de chance de terem câncer de próstata biopsitivo, mas mesmo assim, o médico pode aconselhar o paciente a fazer a biópsia”, diz Srivastava. Talvez uma biópsia líquida possa identificar quais homens com ASPs nesse nível poderiam se beneficiar da biópsia, diz ele, permitindo que os médicos poupem os outros do procedimento desnecessário e os coloquem sob vigilância ativa”.

Testando o teste de biópsia líquida

Digurar como as biópsias líquidas podem se encaixar no processo de diagnóstico é algo que os pesquisadores do estudo DETECT esperavam descobrir.

De acordo com os resultados do estudo, 96 das 10.000 mulheres inscritas receberam diagnósticos de câncer durante o ensaio. Dessas, 26 foram identificadas pelo teste de sangue, 24 pelos métodos de triagem padrão
e 46 após desenvolverem sintomas.

Das pacientes diagnosticadas pelo teste de sangue, 14 tinham cânceres difíceis de encontrar em órgãos como ovários, rins ou o sistema linfático. Nove desses tumores ainda não tinham se espalhado além de seus locais originais.

“Uma das coisas que queríamos ver com este estudo era se estávamos competindo com o padrão de cuidados, ou se o teste é aditivo e sinérgico”, diz Papadopoulos. “Detectamos 26 cancros com os nossos testes de sangue dentro da população que testamos”. E depois (24 cancros foram) detectados com o padrão de cuidados. Então o teste de sangue dobrou os cancros detectados na tela, o que foi um resultado muito bom”

De acordo com Buchanan, o objetivo do teste era principalmente avaliar a viabilidade e segurança do teste. Os pesquisadores queriam saber quão bem ele funcionava, mas também se ele poderia ser usado para minimizar resultados negativos como falsos positivos que levariam as pessoas a ter testes médicos adicionais.

“Queremos incentivar os participantes a continuar a triagem padrão de cuidados que já é conhecida por ser útil”, diz Buchanan. “Estamos tentando não desencorajar as pessoas de fazer as coisas úteis, e não queremos que os resultados levem a custos emocionais, médicos ou financeiros desnecessários”

No caso do teste CancerSEEK, um resultado positivo não diz a um clínico onde o câncer está localizado, então esses resultados devem ser seguidos por uma PET/tomografia computadorizada de corpo inteiro para identificar a origem do tumor. Isto poderia acrescentar testes desnecessários e radiação para aqueles com falsos positivos. Mas, de acordo com Buchanan, o ensaio descobriu que a taxa de falsos positivos do teste foi inferior a 1%.

No entanto, nem todas as biópsias líquidas funcionam da mesma forma. Enquanto Srivastava diz que CancerSEEK procura por qualquer um de aproximadamente 16 genes mutantes, alguns testes de sangue, como o GRAIL, medem os padrões de metilação dos genes. Buchanan descreve a metilação como um interruptor para ligar e desligar o DNA. Isso acontece quando grupos de metil, compostos de um carbono e três átomos de hidrogênio, se ligam ao DNA, modificando a expressão dos genes.

“Encontramos padrões de metilação como o método mais eficaz de encontrar câncer porque a metilação é uma assinatura”, diz Ofman. “São estas pequenas moléculas que se ligam ao DNA em grupos que são anormais no câncer. Elas também contêm informações sobre de onde os tecidos se originaram. É um sinal muito rico. Então nosso teste está detectando o sinal de câncer e depois localizando o sinal para um tecido ou órgão específico”

É por isso que o teste GRAIL pode dizer ao clínico não só se o paciente provavelmente tem um tumor, mas também que tipo de câncer é provável que seja. Em um ensaio clínico do teste, os pesquisadores detectaram mais de 50 tipos de câncer com precisão de 93%.

Mas nem todas as biópsias líquidas são realizadas usando sangue. Outros ensaios estão sendo feitos com saliva e líquido cefalorraquidiano.

David Wong é professor e reitor associado para pesquisa na Faculdade de Odontologia da Universidade da Califórnia em Los Angeles (UCLA) e parte de um projeto que procura saliva para “impressões digitais” de malignidade do câncer de pulmão.

“Você pode encontrar esta impressão digital também no sangue”, diz Wong. “Mas é mais fácil de aceder na saliva”. Você pode não perceber, mas nós produzimos três latas de saliva por dia”

Making Liquid Biopsy Widely Disponível

De acordo com Ofman, o risco de câncer aumenta significativamente após os 50 anos de idade, então se a biópsia líquida GRAIL estava disponível para complementar a triagem padrão de cuidados para todos com mais de 50 anos, poderia evitar muitas mortes pela detecção precoce de até 75% de todos os cânceres que têm menos de 50% de taxa de sobrevivência de cinco anos.

Estes testes podem potencialmente salvar centenas de milhares de vidas, mas Srivastava diz que algumas perguntas precisam ser respondidas antes que elas se tornem amplamente disponíveis.

– Quão específicos (taxa de falsos positivos) e quão sensíveis (taxa de falsos negativos) são?

– Estes testes mudam a fase de diagnóstico do cancro para uma fase anterior?

– Ajudam a reduzir os trabalhos de diagnóstico desnecessários ou biópsias?

– Os ensaios aleatórios mostram que estes testes reduzem a mortalidade por cancro?

– O estudo DETECT mostrou que o teste era viável e seguro, e os resultados forneceram informações úteis aos pacientes e aos seus médicos. Papadopoulos diz que as próximas fases dos testes incluirão uma população mais diversificada, de idades, sexos, raças e etnias variadas. Embora o processo de testes tenha sido retardado pelas restrições da COVID-19, ele acha que o teste CancerSEEK estará disponível nos próximos quatro ou cinco anos.

Buchanan, no entanto, acha que CancerSEEK chegará ao mercado mais rapidamente, tornando-se disponível para alguns sistemas de saúde e seguradoras no próximo ano ou dois – embora ele não espere que ele tenha a aprovação da Food and Drug Administration (FDA) naquele momento.

Ele observou que a FDA vai esperar para rever os resultados dos ensaios clínicos antes de conceder a aprovação do teste, e isso será fundamental para que ele seja coberto através do Medicare e de seguros privados.

Ofman disse que o cronograma do GRAIL será ainda mais curto, com o teste possivelmente sendo introduzido no próximo ano. Ele observa que a FDA já deu ao teste uma designação revolucionária de dispositivo, o que significa que ele terá uma revisão rápida, com a empresa cumprindo alguns “requisitos de geração de evidências no cenário pós-aprovação”

Como para o teste de saliva fora da UCLA, Wong diz que está em seu segundo ano de um estudo que tem como objetivo acumular 360 participantes.

Pôr em prática a Biópsia Líquida

Após um teste estar disponível, os clínicos precisarão determinar com que frequência ele deve ser usado e em que populações.

Papadopoulos acha que CancerSEEK deve ser usado a cada dois ou três anos, mas ele diz os detalhes de quem o recebe e com que frequência será determinado com base no perfil de risco de cada pessoa. Os pacientes que estão preocupados com uma recorrência de câncer ou, como Friedman, enfrentam risco genético, podem ser testados mais cedo e com maior frequência.

Testes de recorrência podem ser ligeiramente diferentes para o GRAIL porque, nesses indivíduos,
o objetivo será procurar padrões de metilação que podem ter sido alterados pelo tratamento. Outros testes para recorrência, como um desenvolvido por uma empresa chamada Natera, usa a seqüência de DNA do tumor original para desenvolver um teste personalizado que detecta pequenas quantidades do DNA no sangue se o tumor for recorrente, mas antes que seja detectável por varreduras.

“Estamos fazendo pesquisas agora mesmo para entender o desempenho do nosso teste em diferentes populações”, diz Ofman, “e se a quimioterapia ou cirurgia o afetam”.

Enquanto Friedman está entusiasmada com a possibilidade de uma biópsia líquida para detectar o câncer, ela adverte os outros a serem cuidadosos no uso de testes que ainda não foram validados através de estudos rigorosos de pesquisa.

“Por um lado, há a necessidade não atendida da comunidade”, diz Friedman. “Por outro lado, um teste não validado não beneficia necessariamente as pessoas”. Já vimos isso várias vezes nos últimos 20 anos, especialmente com o câncer de ovário – testes de sangue que são colocados no mercado e depois retirados”

Para ajudar a acelerar o processo, Friedman recomenda que as pessoas se inscrevam em testes clínicos. Os interessados podem encontrar uma lista de testes que estão se inscrevendo no site da FORCE.

Biópsias Líquidas Têm O Potencial de Salvar Vidas

Se estas biópsias líquidas funcionarem como se fossem concebidas, os médicos encontrarão mais cancros – e encontrá-los-ão mais cedo. Ofman diz que isto poderia reduzir a taxa de mortalidade de cinco anos relacionada com o câncer em 15% a 24%. Dado que se estima que 600.000 americanos morrerão de câncer este ano, se Ofman estiver certo, esta tecnologia poderia salvar 144.000 vidas por ano só nos Estados Unidos.

“Além disso, tratar o câncer cedo é cerca da metade do custo de tratá-lo nos estágios posteriores”, diz Ofman. Uma vez que os americanos estão projetados para gastar de US$ 158 a US$ 207 bilhões este ano no tratamento do câncer, a economia poderia ser significativa.

Srivastava diz que biópsias líquidas também poderiam poupar aos americanos bilhões de dólares em trabalhos de diagnóstico desnecessários. “Então você vai reduzir drasticamente o custo do tratamento do câncer, e então, dados todos os falsos positivos que são gerados pelos testes de triagem de câncer único, você vai reduzi-lo ainda mais”.

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