Renální amyloidóza u psů: A Retrospective Study of 91 Cases with Comparison of the Disease between Shar-Pei and Non-Shar-Pei Dogs
Diskuse
Tato studie charakterizuje klinické příznaky, klinicko-patologické nálezy, klinické komplikace a výsledky u psů s RA ve velkém souboru a porovnává tyto nálezy mezi NSP a CSP. Retrospektivní průzkumy RA psů obecně a konkrétně u CSP měly omezený počet psů a přímé srovnání RA mezi CSP a NSP nebylo provedeno v jediné studii.1, 7, 8
Renální amyloidóza je rozpoznána nejčastěji u psů středního až staršího věku. V této studii byli CSP ve srovnání s NSP výrazně mladší, což je v souladu s předchozími zprávami.1 Relativně časná prezentace onemocnění u CSP podporuje genetickou predispozici plemene k RA. Již dříve byla navržena autozomálně recesivní vlastnost predisponující CSP k RA.1, 7, 10
Předpokládá se, že predisponující podmínky předcházejí vzniku reaktivní amyloidózy indukcí produkce SAA. Podíl předchozích, pravděpodobně predisponujících, zánětlivých a nádorových onemocnění zaznamenaných u CSP byl ve srovnání s NSP spíše nižší, což dále podporuje jejich předpokládanou genetickou predispozici k RA, která hraje roli v patogenezi onemocnění. Celková diagnóza komorbidních onemocnění v této studii (64 %) je vyšší ve srovnání s předchozími zprávami (53 % a 23 %).1, 7 Komorbidní onemocnění byla většinou (80 %) chronická zánětlivá onemocnění (infekční a neinfekční), zatímco zbývající (20 %) tvořily neoplazie, převážně neoplazie mléčné žlázy. Chronické zánětlivé a neoplastické stavy indukují jaterní produkci SAA, což predisponuje ke vzniku sekundární (reaktivní) amyloidózy.2, 13 Retrospektivní studie však nemohou prokázat vztah příčiny a následku a tato souvislost si zaslouží další zkoumání. Familiární shar-pei horečka byla nejčastějším historickým predisponujícím onemocněním u CSP, což dále podporuje hypotézu, že FSF je geneticky založené, heredofamiliární zánětlivé onemocnění u tohoto plemene.9 Toto onemocnění je charakterizováno chronicky se vyskytujícími, intermitentními, krátkými epizodami onemocnění, které často spontánně odezní. Její klinické příznaky tak mohly být majiteli psů přehlédnuty nebo mohly být při prezentaci považovány za nepodstatné, a proto nebyly hlášeny, a proto podíl FSF, který je v současnosti hlášen, může být podhodnocený vzhledem k jejímu skutečnému výskytu u CSP.
Nejčastějšími klinickými příznaky pozorovanými v této studii byly anorexie, zvracení, letargie, polyurie, polydipsie, úbytek hmotnosti, letargie a kachexie, které jsou nespecifické a odpovídají CKD. Klinické příznaky nefrotického syndromu byly nečekaně vzácné, zejména s ohledem na hlubokou proteinurii způsobenou RA, a byly zaznamenány pouze u 10 % psů. Podobný podíl (15 %) však byl dříve zaznamenán u psí glomerulonefritidy.14 U těchto psů s nefrotickým syndromem byl medián koncentrace sérového albuminu < 1 g/dl, což naznačuje, že tento klinický projev se vyskytuje pouze při těžké hypoalbuminemii. Zajímavé je, že nefrotický syndrom nebyl zaznamenán u CSP, což lze pravděpodobně přičíst jejich převážně medulárnímu, nikoli glomerulárnímu ukládání amyloidu, což vede k méně závažné proteinurii ve srovnání s NSP.8
Vysoký podíl leukocytózy ve studii (61 %) pravděpodobně souvisí s vysokým výskytem predisponujících zánětlivých a neoplastických onemocnění (64 %) v obou skupinách. U CSP leukocytóza pravděpodobně souvisí s vysokým podílem FSF. U lidské familiární středomořské horečky, což je podobné onemocnění, má přibližně 66 % pacientů leukocytózu, a to i mezi epizodami horečky, a jejich koncentrace proteinů akutní fáze jsou chronicky zvýšené.15 Kromě toho mohla být leukocytóza také důsledkem zánětu, sekundárního ukládání amyloidu v extrarenálních orgánech, který byl u CSP zjištěn častěji než u NSP.
Hypoproteinemie byla dříve zaznamenána přibližně u 70 % psů s RA.1, 7 Hypoalbuminemie byla v této studii identifikována univerzálně a byla hlavní příčinou hypoproteinemie a sníženého poměru A/G. Hypoalbuminemie byla zjištěna u všech psů s RA. Odpovídajícím způsobem byly nejčastěji zjištěnými abnormalitami v moči proteinurie a zvýšený poměr UPC, které jsou důsledkem glomerulárního ukládání amyloidu a přetrvávajících ztrát albuminu močí. Proteinurie byla méně závažná a méně častá u CSP ve srovnání s NSP, což lze pravděpodobně přičíst nižšímu podílu a závažnosti glomerulárního postižení pozorovaného u CSP8 a pravděpodobně také nižší rychlosti glomerulární filtrace u CSP. Významná negativní korelace mezi poměrem UPC a koncentrací albuminu v séru naznačuje, že albumin je hlavní bílkovinou ztrácenou močí, ačkoli potvrzující testy, jako je poměr albuminu k bílkovině v moči nebo elektroforéza bílkovin v moči, nebyly provedeny. Současný zánět pravděpodobně také přispěl k rozvoji hypoalbuminemie, protože albumin je negativní protein akutní fáze.16 Kromě toho mohla hrát roli v patogenezi hypoalbuminemie snížená produkce jaterního albuminu v případech jaterní amyloidózy, která byla častější u CSP ve srovnání s NSP. Hypoalbuminemie, závažnější u NSP, pravděpodobně vysvětlovala vyšší podíl hypokalcemie a nižší medián celkové koncentrace vápníku v séru v této skupině.
Azotémie byla druhou nejčastější biochemickou abnormalitou séra v této studii, pravděpodobně způsobenou primárním poškozením ledvin, i když u psů s dehydratací mohla být přítomna i prerenální složka. Medián koncentrace kreatininu v séru byl významně vyšší u CSP ve srovnání s NSP, což naznačuje, že poškození ledvin bylo u CSP při prezentaci pokročilejší. Renální amylodióza a azotémie se u CSP vyvíjejí v relativně mladším věku ve srovnání s NSP, což může mít za následek závažnější azotémii v době diagnózy. Někteří CSP mohli být prezentováni později v průběhu onemocnění z důvodu předpokládané diagnózy amyloidózy jejich odesílajícími veterinárními lékaři a absence specifické léčby.
Přes významný rozdíl v koncentraci kreatininu v séru mezi CSP a NSP nebyl mezi těmito skupinami zjištěn významný rozdíl v koncentraci BUN. Pro tato pozorování existuje několik možných vysvětlení, ale protože mezi skupinami nebyly rozdíly ve výskytu anorexie, gastrointestinálního krvácení a dehydratace, důvodem relativně nízké koncentrace BUN u CSP by mohla být snížená rychlost tvorby močoviny způsobená poškozením jater. Ta byla u CSP pozorována běžně, což se projevilo vysokým výskytem hyperbilirubinémie (75 %) a ukládání jaterního amyloidu.
Vyšší medián sérové aktivity hepatobiliárních enzymů a celkové koncentrace bilirubinu a vyšší podíl hepatobiliárních abnormalit u CSP také naznačují, že systémová amyloidóza běžně postihuje játra u tohoto plemene. To je v souladu s předchozími pozorováními amyloidózy u habešských koček a CSP, která dokumentují širokou tkáňovou distribuci depozit amyloidu, včetně jater.8, 17
Hypercholesterolemie byla zjištěna u 33 % našich psů, bez rozdílu skupin. Naopak v předchozích studiích RA psů byla hypercholesterolemie nejčastěji uváděnou biochemickou abnormalitou.1, 7, 8 Tento rozpor pravděpodobně souvisí s nižším podílem nefrotického syndromu u našich psů. Hypercholesterolemie u RA psů je spojena s vysokou koncentrací SAA, který je v cirkulaci transportován především ve spojení s HDL (HDLSAA). Fyziologický význam tohoto komplexu zůstává kontroverzní. SAA může hrát roli při odstraňování cholesterolu ze zánětu nebo z míst destrukce tkáně nebo při přebírání HDL během reakce akutní fáze, čímž dodává fosfolipidy a cholesterol buňkám, které se podílejí na reparaci tkáně.18
Přibližně u poloviny psů byla pozorována izostenurie, která je slučitelná s přítomností CKD a je ve shodě s předchozími zprávami o RA psů.1. RA psů, 7, 19 Zajímavé je, že polyurii a polydipsii hlásili majitelé psů pouze ve 29 % případů, pravděpodobně proto, že majitelé psů s chronickou, pomalu postupující a trvající CKD si zvykli na vysokou denní spotřebu vody a polyurii svých mazlíčků, a vnímají je tak jako normální. Nízká specifická hmotnost moči snižuje citlivost močového měrky pro detekci proteinurie,20 což je příkladem potřeby používat přesnější, kvantitativní metody měření proteinurie, jako je poměr UPC, poměr albuminu ke kreatininu v moči nebo druhově specifická kvantifikace mikroalbuminu v moči. Nicméně proteinurie byla vždy přítomna jak u CSP, tak u NSP, s výrazně vyšším rozsahem u NSP, což lze pravděpodobně přičíst závažnějšímu a častějšímu postižení glomerulů. Kromě toho, soudě podle rozsahu azotémie, postižení CSP mají pravděpodobně nižší rychlost glomerulární filtrace ve srovnání s NSP, a tudíž menší glomerulární povrch, ze kterého se mohou ztrácet sérové bílkoviny. Důsledný výskyt proteinurie pozorovaný u CSP v této studii je vyšší ve srovnání s předchozími studiemi (25-43 %), ale odpovídá přítomnosti glomerulárního ukládání amyloidu, které jsme zaznamenali u 79 % CSP. Ačkoli 16/91 přítomných psů mělo dokumentovanou cystitidu, poměr UPC byl měřen pouze u zvířat s neaktivním močovým sedimentem, a proto infekce močových cest pravděpodobně nepřispěla k vysokému poměru UPC. Kromě toho mělo 92 % studovaných psů poměr UPC > 2, což odpovídá glomerulárnímu původu většiny močových bílkovin.21
Hypoantitrombinemie byla pozorována u 70 % psů, u nichž byl měřen antitrombin, pravděpodobně způsobená ztrátami močí, spotřebou (tj. diseminovanou intravaskulární koagulací) a potenciálně způsobená sníženou produkcí u psů s těžkou jaterní amyloidózou. Vzhledem k podobné molekulární velikosti antitrombinu a albuminu lze při renální albuminurii očekávat močovou antitrombinurii. Ačkoli močový antitrombin nebyl měřen, nadměrná antitrombinurie byla pravděpodobně přítomna, protože plazmatická antitrombinová aktivita a sérová koncentrace albuminu byly významně a pozitivně korelovány a obě byly významně a negativně korelovány s poměrem UPC. V této studii mělo 14/16 hypoantitrombinemických psů sérový albumin < 2 g/dl, což je v souladu s předchozími zjištěními, která naznačují, že psi s koncentrací sérového albuminu < 2 g/dl jsou ohroženi hypoantitrombinemií a následným tromboembolismem.22
Hyperfibrinogenemie byla běžně pozorována, což je v souladu s předchozími zprávami o glomerulárním onemocnění psů.22 Protože fibrinogen je pozitivní protein akutní fáze, hyperfibrinogenemie naznačuje probíhající zánět.23 Byla častější u CSP, což podporuje přítomnost chronického, aktivního, přetrvávajícího zánětu. Současná hyperfibrinogenemie a hypoantitrombinemie pravděpodobně predisponovala tyto psy k trombóze. Podíl tromboembolie (21 %) je vyšší ve srovnání s předchozími studiemi RA psů (14 %).1 Patogeneze hyperkoagulačního stavu u RA je multifaktoriální a zahrnuje ztrátu antitrombinu močí, zvýšenou produkci tromboxanu v destičkách (což vede ke zvýšené agregaci destiček) a hyperfibrinogenemii s možným zvýšením tvorby fibrinových komplexů.24 U pacientů s lidskou amyloidózou tendenci k tromboembolii dále zhoršují zvýšené koncentrace α2-antiplazminu, prokoagulačních cytokinů, koagulačních faktorů V, VII, VIII a X (všechny se zvyšují během reakce akutní fáze) a von Willebrandova faktoru, zvýšená viskozita plazmy, snížené koncentrace plazminogenu a proteinu S, snížený objem plazmy a průtok krve a přítomnost endoteliálního poškození a infekcí.24. U pacientů s lidskou amyloidózou je tendence k tromboembolii ještě větší, 25 Současné výsledky podporují roli hypoantitrombinemie a hyperfibrinogenemie v patogenezi tromboembolismu u RA psů. Tromboembolie je život ohrožující komplikací RA. Podíl tromboembolie v naší studii pravděpodobně podhodnocuje její skutečnou prevalenci u RA psů. U psů s RA by proto mělo být prováděno pečlivé hemostatické monitorování, zejména u psů se současnou výraznou proteinurií a hypoalbuminémií (sérový albumin < 2 g/dl). Hemostatické monitorování by mělo zahrnovat hodnocení koagulace (např. PT aPTT a fibrinogenu), antikoagulancií (např. antitrombinu) a fibrinolýzy (např. D-dimerů). Na základě předchozích pozorování by se při přítomnosti závažné hypoantitrombinemie (<60 %) měla důrazně zvážit léčba antikoagulancii (např. nízkomolekulárním heparinem) a nízkou dávkou aspirinu.26
Medián doby do úmrtí nebo eutanazie byl u všech psů a u NSP 5 dní a u CSP pouze 2 dny, což je ve srovnání s předchozími studiemi psí amyloidózy podstatně kratší doba.22 Těžké selhání ledvin při prezentaci bylo nejčastější příčinou úmrtí, což se projevilo tím, že koncentrace kreatininu v séru byla jediným laboratorním analytem při prezentaci, který byl významně spojen s výsledkem, což je v souladu s předchozími zprávami o glomerulárním onemocnění psů.22 Nicméně skutečné výsledky je obtížné zdokumentovat při vysokém podílu psů, kteří byli podrobeni eutanazii.
Vyšší podíl ukládání amyloidu v dřeni ledvin, pozorovaný u CSP, je v souladu s předchozími zprávami.8 Nicméně konzistentní přítomnost závažného, difuzního ukládání amyloidu v glomerulech u CSP je v rozporu s předchozími pozorováními.8 Lze předpokládat, že u CSP dochází k ukládání amyloidu zpočátku v dřeni ledvin a s progresí onemocnění se jeho ukládání rozšiřuje do glomerulů, jako relativně pozdní projev. Naproti tomu u NSP dochází pravděpodobně zpočátku k ukládání amyloidu v glomerulech a k postižení dalších míst ledvin dochází později, s progresí onemocnění. Tuto hypotézu podporuje závažnější nefropatie se ztrátou bílkovin a také větší rozsah hypoalbuminemie a vyšší výskyt nefrotického syndromu pozorovaný u NSP. Podobně rozdíly v distribuci amyloidu v ledvinách mezi CSP a NSP pravděpodobně vysvětlují rozdíly v laboratorních abnormalitách mezi těmito skupinami, konkrétně závažnější azotémii a mírnější proteinurii u CSP. Tyto rozdíly v patologických a laboratorních abnormalitách RA mezi plemeny CSP a NSP naznačují, že mohou existovat vnitřní rozdíly v patogenezi RA mezi plemeny.
Tubulointersticiální a glomerulární změny (např. fibróza) byly u RA psů popsány vzácně, což naznačuje, že postglomerulární perfuze je většinou zachována i přes pokračující glomerulární ukládání amyloidu,8 na rozdíl od pozorování u familiární amyloidózy habešských koček.17 V této studii byly sekundární tubulointersticiální a glomerulární změny běžné jak u CSP, tak u NSP, ale byly závažnější u NSP, zatímco extrarenální amyloidóza (zejména jaterní a pankreatická) byla častější u CSP, což je v souladu s předchozími nálezy u familiární amyloidózy.8, 17 Ojedinělým nálezem v této studii byla depozita amyloidu v centrálním nervovém systému.
Tato studie má několik omezení. Za prvé, histopatologická vyšetření prováděli různí patologové, což vnáší variabilitu, protože interpretace histopatologických vzorků je subjektivní. Za druhé, neexistuje způsob, jak retrospektivně zajistit, aby každá renální biopsie byla hodnocena podobně, včetně pečlivé kontroly všech částí vzorku renální biopsie (tj. glomerulů, tubulů a intersticia), a proto mohly být některé léze přehlédnuty nebo podhodnoceny. Tato omezení jsou pravděpodobně nepodstatná, protože většina renálních biopsií byla vyšetřena v 1 instituci (UC Davis), zatímco všechny ostatní byly vyšetřeny jedním patologem (HUVTH) podle pokynů stanovených 1. institucí (UC Davis). Za třetí, u 28 psů byla diagnóza RA založena na perkutánní biopsii, nikoli na kompletní nekropsii. Tkáně odebrané psům při nekropsii tak mohou být zkresleny směrem k závažnějším lézím, zatímco perkutánní biopsie před smrtí mohou být zkresleny směrem k zahrnutí časnějších glomerulárních lézí. A konečně, některé laboratorní parametry byly k dispozici pouze u malého počtu psů, čímž se snížila statistická síla srovnání, která byla založena na těchto ukazatelích.
Závěrem lze říci, že u CSP se RA vyvíjí v relativně mladším věku ve srovnání s NSP a vyskytuje se u nich závažnější azotemie a mírnější proteinurie. Medulární ukládání renálního amyloidu je u CSP častější než u NSP, zatímco u NSP se častěji vyskytuje glomerulární ukládání amyloidu. U CSP je však časté i glomerulární postižení. CSP mají ve srovnání s NSP širší distribuci tkáňových depozit amyloidu, především jaterních a pankreatických. Koncentrace kreatininu při prezentaci byla významným prognostickým ukazatelem a byla pozitivně spojena s úmrtím nebo eutanazií
.