Abaloparatida și coloana vertebrală: A Narrative Review

Introducere

Osteoporoza este o afecțiune comună, debilitantă, caracterizată prin diminuarea masei și arhitecturii osoase care duce la fragilitate osoasă. Se estimează că peste 10,2 milioane de americani au osteoporoză, iar alte 43,4 milioane trăiesc cu osteopenie.1-3 Aproximativ 16% dintre bărbați și 30% dintre femeile cu vârsta peste 50 de ani au osteoporoză.3 Osteoporoza îi expune pe pacienți la un risc semnificativ de a suferi fracturi care implică cel mai frecvent șoldul, încheietura mâinii și coloana vertebrală toraco-lombară, cu peste 2 milioane de fracturi legate de osteoporoză pe an.1,2,4 În plus, există o incidență de 20% a fracturilor de compresie vertebrală la pacienții osteoporotici.5 Osteoporoza și fractura de fragilitate osteoporotică sunt asociate cu complicații semnificative, inclusiv scăderea calității vieții, reducerea independenței, riscul de fracturi suplimentare și creșterea mortalității.1-4,6,7

Medicamentele antirezorbante, cum ar fi bifosfonații (și mai rar denosumab), sunt agenții tipici de primă linie pentru tratamentul medical al osteoporozei.1,4 Cu toate acestea, s-a demonstrat că agenții anabolizanți mai noi îmbunătățesc masa și arhitectura osoasă, precum și reduc riscul de fractură, într-o măsură mai mare decât terapiile antirezorbante tradiționale. Teriparatida (hormon paratiroidian recombinant uman (PTH) 1-34, Forteo, Ely Lilly, Indianapolis, IN), care a fost primul din clasă care a fost aprobat în Statele Unite, este cel mai utilizat medicament anabolic pentru osteoporoză și a demonstrat un beneficiu semnificativ față de terapiile antirezorbtive tradiționale8.-19 Cu toate acestea, abaloparatida (peptidă sintetică legată de paratiroide (PTHrP), Tymlos, Radius Health, Waltham, MA), cel de-al doilea medicament din această familie, a devenit recent disponibil pentru utilizare.

Scopul acestei revizuiri este dublu. În primul rând, vom trece în revistă mecanismul, efectele și beneficiile abaloparatidei în comparație cu tratamentele alternative. În al doilea rând, vom trece în revistă literatura de specialitate actuală cu privire la efectul abaloparatidei asupra complicațiilor legate de osteoporoză la nivelul coloanei vertebrale.

Știință de bază

Abaloparatida este un analog peptidic sintetic de 34 de aminoacizi al PTHrP. PTHrP este o proteină cu funcție similară cu PTH care este exprimată în aproape toate țesuturile umane și are numeroase funcții de reglare. Deși nu este detectabilă în mod normal în condiții fiziologice (cu excepția sarcinii și alăptării), PTHrP poate fi detectată în cazul malignității, unde este asociată cu hipercalcemia umorală a malignității.20,21

PTH și PTHrP influențează cifra de afaceri osoasă prin intermediul căii RANKL (receptor activator al factorului nuclear kappa-β ligand) în osteoblaste. În această cale, PTH și PTHrP stimulează receptorii PTH din osteoblaste, inducând activarea adenozin monofosfatului ciclic (cAMP), formarea osoasă osteoblastică și, ulterior, activarea osteoclastelor. Cu toate acestea, există diferențe de activare între PTHrP și PTH. Receptorul PTH are cel puțin 2 conformații care activează calea RANKL: R0 și RG. R0 este un receptor independent de proteina G care este ținta principală a teriparatidei (Forteo). Receptorul R0 se leagă de PTH cu o afinitate ridicată și are ca rezultat o legare și o activare prelungită care duce la o explozie inițială de formare osoasă urmată de resorbție osoasă datorată activării osteoclastelor din aval. Dimpotrivă, RG, un receptor dependent de proteina G vizat de abaloparatidă, se leagă în mod reversibil de PTHrP cu afinitate mare, ceea ce duce la o activare tranzitorie care maximizează formarea osoasă inițială, limitând în același timp resorbția osoasă târzie și diferențierea osteoclastelor .22,23

Figura 1 Modelul de activare a hormonului paratiroidian (PTH)/teriparatidei și a peptidei legate de PTH (activarea de către PTHrP/abaloparatidă a receptorului de tip 1 al hormonului paratiroidian (PTH1R)).

Eficacitatea abaloparatidei a fost demonstrată în multiple studii pe rozătoare și primate. Varella și colab. au demonstrat că administrarea zilnică pe termen lung de abaloparatidă a dus la câștiguri dependente de doză în ceea ce privește masa osoasă, arhitectura osoasă și o sarcină maximă până la cedare de până la 2,7 ori mai mare față de martorii de control la nivelul coloanei lombare a șobolanilor osteopenici ovariectomizați.24 În mod similar, Berhardsson și colab. au confirmat aceste constatări și au arătat în continuare creșteri ale markerilor de formare osoasă fără creșteri asociate ale factorilor de resorbție osoasă asociate cu hipercalcemia.25 La șoarecii masculi osteoporotici induși de orchiectomie, Chandler și colab. au arătat inversarea osteoporozei cu 8 săptămâni de tratament cu abaloparatidă.26 Doyle și colab. au transpus modelul rozătoarelor la primate și au arătat că un tratament cu abaloparatidă timp de 16 luni a dus la creșterea masei osoase la nivelul întregului corp și la o mai mare rezistență vertebrală lombară la maimuțele ovariectomizate.27 Mai mult, Sahbani și colab. au comparat efectele abaloparatidei și ale teriparatidei la șoarecii femele de tip sălbatic. Constatările sale au arătat o creștere a markerului de formare osoasă, P1NP, și o scădere a markerului de resorbție osoasă, TRAcP-5b, în comparație cu teriparatida. În plus, deși studiul a arătat că abaloparatida a demonstrat o creștere a grosimii corticale în comparație cu teriparatida, nu se știe dacă creșterea grosimii corticale s-a datorat diferenței în resorbția endocorticală sau în formarea osoasă periostală.28

Rezultate clinice

Efectele benefice ale abaloparatidei în studiile la om au fost în concordanță cu cele demonstrate în modelele animale. În plus, în timp ce teriparatida a demonstrat că îmbunătățește semnificativ densitatea și arhitectura minerală osoasă în comparație cu placebo și cu terapia cu bifosfonați, terapia cu abaloparatidă a demonstrat rezultate clinice superioare. Într-un studiu clinic multicentric, multinațional, dublu-orb, controlat cu placebo, Leder et al. au observat creșteri ale DMO lombare de până la 6,7 % în 24 de săptămâni cu abaloparatidă față de numai 5,5 % și 1,6 % în grupurile teriparatidă și, respectiv, placebo (p = <0,001)29. Creșterea BMD lombară a triplat creșterile BMD la nivelul șoldului. În mod similar, Bilezikian et al, într-un studiu randomizat și controlat de fază 2 la femei aflate la postmenopauză cu vârste cuprinse între 55 și 85 de ani, au demonstrat îmbunătățiri dependente de doză în mod constant mai mari ale scorului osos trabecular lombar până la 12 săptămâni cu abaloparatidă, în comparație cu teriparatidă și placebo.6 Îmbunătățirea scorului TBS lombar indică o îmbunătățire a microarhitecturii osoase și corespunde scăderii riscului de fractură și îmbunătățirii rezistenței șuruburilor pediculate.30,31

Terapia cu abaloparatidă crește rezistența biomecanică și formarea osoasă, ceea ce duce la o reducere substanțială a fracturilor de fragilitate. Studiul randomizat de control (RCT) ACTIVE a comparat efectele clinice ale abaloparatidei cu cele ale teriparatidei și ale placebo. Acest studiu a fost un RCT dublu-orbit cu durata de 18 luni la 2463 de pacienți cu osteoporoză. Subiecții au fost randomizați să primească injecții zilnice de 80 micrograme de abaloparatidă, 20 micrograme de teriparatidă sau placebo (atât dozele de abaloparatidă, cât și cele de teriparatidă sunt dozele standard recomandate pentru aceste medicamente). Criteriul principal de evaluare al studiului a fost reprezentat de noi fracturi de compresie vertebrală, care au apărut în proporție de 0,58%, 0,84% și 4,22% în grupurile abaloparatidă, teriparatidă și, respectiv, control (p = <0,001). Ambele tratamente active au avut un risc semnificativ mai mic decât placebo. Subiecții din grupul abaloparatidă au prezentat o îmbunătățire semnificativ mai mare a DMO la nivelul coloanei lombare, gâtului femural și șoldului total comparativ cu teriparatida și placebo la toate momentele începând cu 6 luni o incidență semnificativ mai mică a hipercalcemiei în grupul abaloparatidă (3,4%) față de grupul teriparatidă (6,4%) (p = 0,01). În general, Miller și colegii au concluzionat că tratamentul cu abaloparatidă a redus riscul de noi fracturi vertebrale și nonverbale pe parcursul a 18 luni comparativ cu placebo. Cu toate acestea, studiul a fost insuficient de puternic pentru a face o afirmație definitivă în ceea ce privește comparația dintre abaloparatidă și teriparatidă.32,33

Studii post-hoc suplimentare au arătat că tratamentul cu teriparatidă este benefic și în populații speciale. McClung și colab. au demonstrat o creștere de 12% a DMO la 12 luni cu terapia cu abaloparatidă, care a fost similară cu rezultatele găsite la pacienții mai tineri34. Cosman et al au mai demonstrat că cei cu risc ridicat de fractură osteoporotică, inclusiv cei cu scor T < -3.0, antecedente de fractură osteoporotică non-vertebrală și vârsta >75 de ani au avut o reducere semnificativ mai mare a riscului de fractură osteoporotică majoră cu abaloparatidă față de teriparatidă (78% reducere cu abaloparatidă față de 23% cu teriparatidă) (p = 0,007).35 Ea a concluzionat că abaloparatida determină o îmbunătățire a DMO la toate grupele de vârstă și factorii de risc. În plus, Reginster et al. au adăugat că abaloparatida este un tratament potențial mai eficient decât teriparatida, pe baza comparațiilor privind numărul necesar pentru a trata, arătând că NNT pentru ABL în ACTIVE a fost de 28 pentru fracturi vertebrale, 55 pentru fracturi non-vertebrale, 37 pentru fracturi clinice și 34 pentru fracturi osteoporotice majore. NNT pentru aceste tipuri de fracturi pentru teriparatidă în ACTIVE a fost de 30, 92, 59 și, respectiv, 75.36

În timp ce studiile au arătat că terapia anabolică oferă un beneficiu substanțial în ceea ce privește DMO și riscul de fractură, aceste terapii pot duce la pierderea de masă osoasă la scurt timp după ce sunt întrerupte, în special dacă nu se administrează ulterior un agent antirezorbant. Leder et al. au arătat scăderi ale DMO de -4,2 ± 4,3% la nivelul gâtului femural, -4,5 ± 3,6% la nivelul șoldului și -10 ± 5,4% la nivelul coloanei vertebrale la pacienții la 1-2 ani după ce au finalizat un ciclu de 24 de luni de tratament cu abaloparatidă. Leder și colaboratorii au constatat, de asemenea, că subiecții care au fost tratați cu denosumab timp de 1-2 ani după finalizarea tratamentului cu abaloparatidă nu au prezentat aceeași pierdere de DMO, cu doar -0,6 ± 2,7% la nivelul gâtului femural, -0,8 ± 3,1% la nivelul șoldului total și -1,2 ± 4,7% la nivelul coloanei vertebrale.37

Bone et al. au studiat în continuare acest fenomen în cadrul studiului ACTIVExtented. În acest studiu, pacienții din brațele abaloparatidă și placebo ale studiului ACTIVE au fost reînscriși la încheierea studiului pentru a primi 24 de luni de tratament cu alendronat. Autorii au constatat că protecția continuă împotriva unei noi fracturi a fost substanțială în grupul abaloparatidă/alendronat (ABL/ALN), după cum s-a observat printr-o reducere cu 84% a riscului relativ de a suferi o nouă fractură vertebrală radiografică (0,9% incidență în grupul ABL/ALN față de 5,6% în grupul Placebo/ALN). În plus, ratele de incidență Kaplan-Meier pentru alte tipuri de fracturi raportate au fost semnificativ mai mici pentru abaloparatidă/alendronat față de placebo/alendronat, iar câștigurile de DMO obținute în timpul ACTIVE au fost și mai mari în grupul abaloparatidă/alendronat. 38 Un rezumat al caracteristicilor studiului este inclus în tabelul 1, iar un rezumat al constatărilor studiului este inclus în tabelul 2.

Tabel 1 Rezumat al caracteristicilor studiului

Tabel 2 Rezumatul concluziilor studiului

Inițierea Abaloparatidei (Tymlos)

Abaloparatida este în prezent aprobată de FDA pentru tratamentul femeilor aflate la postmenopauză cu osteoporoză care prezintă un risc ridicat de fractură. Factorii de „risc” care califică pacientele pentru utilizarea abaloparatidei includ antecedente de fractură osteoporotică anterioară, factori multipli de risc de fractură sau pacienți care nu au reușit sau sunt intoleranți la alte terapii disponibile pentru osteoporoză. Regimul tipic de dozare este de 80 micrograme/zi injecție subcutanată timp de până la 18 luni. Înainte de inițierea terapiei și se recomandă refacerea calciului și a vitaminei D. Abaloparatida este supusă metabolismului renal, astfel încât este posibil să fie necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală. 39

Există multiple contraindicații la tratamentul cu abaloparatidă. Cea mai îngrijorătoare pentru pacienți poate fi legată de creșterea dependentă de doză a incidenței osteosarcomului la șobolanii F344 care sunt predispuși la sarcom osteogenic. De menționat că această relație a fost observată la doze de 4-28 ori mai mari decât doza de 80 mcg/zi administrată la om. Deși nu se cunoaște dacă abaloparatida va provoca osteosarcom la om la doze relevante din punct de vedere clinic, aceasta nu este recomandată pentru pacienții cu risc crescut de osteosarcom. Aceasta îi include pe cei cu boala Paget, creșteri inexplicabile ale fosfatazei alcaline, epifize deschise, metastaze osoase sau alte tumori maligne ale scheletului, afecțiuni ereditare care predispun la osteosarcom sau radiații anterioare cu fascicule externe sau implanturi de radiații ale sistemului scheletic.

Pacienții trebuie să fie informați cu privire la posibilele reacții adverse ale abaloparatidei. Hipotensiunea ortostatică apare la aproximativ 4% dintre pacienții aflați în tratament cu abaloparatidă. Deoarece apare de obicei în decurs de 4 ore de la injectare, pacienții sunt sfătuiți să stea jos sau întinși în timpul și imediat după administrare pentru a minimiza acest efect secundar. Reacții adverse suplimentare includ amețeli (10%) și tahicardie (2%). În timp ce reacțiile la locul de administrare a medicamentului, inclusiv înroșirea (58%), edemul (10%) și durerea (9%) sunt frecvente, reacțiile severe sunt rare și, în general, nu limitează utilizarea acestuia. Tratamentul cu Abaloparatidă poate provoca, de asemenea, anomalii de laborator. Creșterea acidului uric seric este frecventă (25%), dar nu este asociată cu creșteri ale gutei sau artralgiei. Hipercalcemia, definită ca calciu seric corectat cu albumină ≥10,7 mg/mL, apare la aproximativ 3% dintre pacienți, dar rareori determină întreruperea tratamentului.33,39

Pe baza costului de achiziție angro pentru un stilou injectabil de abaloparatidă, costul lunar al tratamentului cu abaloparatidă este de aproximativ 1721 $.40 Deși aceste costuri sunt substanțiale și potențial împovărătoare pentru unii pacienți, este aproximativ jumătate din costul lunar al tratamentului cu teriparatidă (aproximativ 3295 $). Le și colegii au efectuat o analiză cost-eficacitate care a comparat abaloparatida și teriparatida. Utilizând un model de simulare a evenimentelor discrete (DES) și rezultatele studiului ACTIVE, autorii au concluzionat că terapia ABO/ALN a permis pacienților un cost total mediu actualizat pe 10 ani pentru fiecare pacient de 26 837 de dolari față de 46 783 de dolari pentru TPTD/ALN. În general, ABL/ALN a oferit o valoare mai mare, cu un număr mai mare de ani de viață ajustați în funcție de calitate la costuri mai mici decât pentru TPTD/ALN în subgrupurile generale (333.266 USD/QALY vs 951.016 USD/QALY) și de risc ridicat (188.891 USD/QALY vs 537.998 USD/QALY).40 Hiligsman a efectuat un studiu similar cu rezultate consistente care confirmă că terapia ABL/ALN a fost mai eficientă din punct de vedere al costurilor decât TPTD/ALN.41

Utilizare în chirurgia coloanei vertebrale

Osteoporoza joacă un rol semnificativ în rezultatele chirurgiei coloanei vertebrale, deoarece o fuziune vertebrală reușită necesită un stoc osos adecvat pentru fixarea implantului și fiziologia osoasă pentru a susține fuziunea. Numeroase studii cadaverice și clinice au arătat un eșec crescut al implantului la pacienții cu DMO compromisă, ceea ce duce la complicații cum ar fi pseudoartroza, cifoza progresivă, fractura și cedarea și/sau smulgerea implantului.42,43 Dimpotrivă, studiile au arătat un consens general în ceea ce privește beneficiile medicamentelor anabolizante pentru osteoporoză, în special teriparatida, asupra rezultatelor fuziunii spinale. Aceste beneficii includ un timp mai scurt până la fuziune, un cuplu de inserție mai mare, rezistență mai mare la smulgere și rate mai mici de smulgere a șuruburilor și cifoză joncțională proximală.5,8,10-19 În plus, Kong et al. au constatat că pacienții care au primit teriparatidă timp de 12 luni după cifoplastia percutanată au avut un risc mai mic de noi fracturi de compresie vertebrală și îmbunătățiri mai mari ale durerii și calității vieții decât cei care au primit placebo la toate punctele de timp până la 24 de luni după operație.44 În timp ce datele publicate au evaluat doar utilizarea teriparatidei în chirurgia coloanei vertebrale, lucrări similare sunt în curs de desfășurare și sunt necesare pentru a demonstra beneficiile clinice ale abaloparatidei.

Concluzie

Abaloparatida este o terapie anabolică de a doua generație utilizată pentru tratamentul osteoporozei. Ea diferă de terapia anabolică de prima generație, teriparatida, prin faptul că a se leagă în mod reversibil la receptorul PTH de configurație RG cu o afinitate ridicată, rezultând o activare tranzitorie a osteoblastelor care maximizează formarea osoasă inițială, limitând în același timp resorbția osoasă târzie și diferențierea osteoclastelor. Studiile pe animale și la om au demonstrat efectele benefice pentru DMO, arhitectura osoasă și protecția împotriva fracturilor. Beneficiile suplimentare ale terapiei cu abaloparatidă sunt profilul relativ blând al efectelor secundare și costul său economic. Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina expunerea efectului abaloparatidei asupra rezultatelor chirurgiei coloanei vertebrale.

.