Acitretina : O trecere în revistă a farmacologiei și utilizării sale terapeutice

Synopsis: Acitretina (etretină), un retinoid monoaromatic de a doua generație utilizat în tratamentul psoriazisului sever și al altor dermatoze, este principalul metabolit activ al etretinatului și posedă un indice terapeutic similar; adică un raport similar între eficacitatea clinică și efectele adverse. Atunci când este utilizat singur, la o doză de întreținere de 30 până la 50 mg pe zi, acitretinul este eficient în tratamentul psoriazisului, determinând o reducere a severității descuamării, eritemului și indurației. Eficacitatea pare să fie sporită și mai mult prin combinarea cu fotochimioterapia cu psoralen-ultraviolet A (PUVA) sau cu iradierea cu ultraviolete B (UVB). Aceste combinații reduc timpul până la eliminarea leziunilor și reduc doza totală de radiații, îmbunătățind siguranța generală. Studiile comparative au confirmat echivalența acitretinei și a etretinatului în ceea ce privește eficacitatea și toxicitatea. Reacțiile adverse sunt legate de doză și, în general, sunt tipice hipervitaminozei A. Alopecia și simptomele mucocutanate, cum ar fi cheilita și uscarea membranelor mucoase, sunt deosebit de răspândite. Apar, de asemenea, hipertrigliceridemia și creșterea nivelului de colesterol. Examinarea profilului farmacocinetic al acitretinei relevă principalul său avantaj față de etretinat. Acitretina este mai puțin lipofilă decât etretinatul, iar lipsa sa de sechestrare în situsurile „profunde” de depozitare a grăsimilor se reflectă într-un timp de înjumătățire terminal de eliminare relativ scurt, de 50 până la 60 de ore, comparativ cu 120 de zile pentru etretinat. Din cauza potențialului său teratogen, acitretina este strict contraindicată la femeile cu potențial fertil, cu excepția cazului în care se folosesc măsuri contraceptive eficiente. Etretinatul a fost identificat în probele de plasmă ale unor pacienți tratați cu acitretina. Astfel, acetretina are un loc bine stabilit în tratamentul afecțiunilor keratinizante, deși utilizarea sa la femeile cu potențial fertil trebuie să fie însoțită de măsuri contraceptive eficiente, cu o perioadă contraceptivă suplimentară de 2 ani după terminarea tratamentului.

Proprietăți farmacodinamice: Investigarea proprietăților farmacodinamice ale acitretinei a fost limitată într-o oarecare măsură de lipsa unui model experimental adecvat. În timp ce rezultatele in vitro folosind fibroblastele pielii umane normale au fost contradictorii, acitretina modulează în general proliferarea celulară în culturile din afecțiuni hiperproliferative, cum ar fi psoriazisul sau neoplaziile, și inhibă creșterea și diferențierea celulelor epidermice. Acitretina inhibă, de asemenea, hiperplazia indusă chimic și determină regresia sau inhibă creșterea și dezvoltarea ulterioară a unui număr de linii celulare de carcinom stabilite sau transplantabile. Mecanismul de acțiune al acitretinei în tulburările hiperproliferative nu a fost încă pe deplin elucidat; cu toate acestea, se pare că există o serie de efecte celulare. Printre receptorii țintă candidați se numără proteina celulară de legare a acidului retinoic (CRABP), receptorul factorului de creștere epidermică (EGF) și receptorii nucleari ai acidului retinoic (RAR). Acitretina se leagă în mod competitiv de CRABP, o proteină prezentă în concentrații ridicate în plăcile psoriazice, și induce o creștere semnificativă a nivelurilor CRABP în epiderma normală. Cu toate acestea, 13-cis-acitretina nu se leagă de CRABP și este posibil ca acitretina să acționeze prin activarea RAR-urilor în urma transformării într-o substanță care se leagă de acești receptori. În plus, este posibil ca receptorul EGF să fie implicat, deoarece s-a constatat că acitretina influențează modularea normală a creșterii celulare a acestuia atât la fibroblastele normale, cât și la liniile celulare de carcinom scuamos. Proteinele kinaze dependente de adenozin monofosfat ciclic (cAMP) și ornitin decarboxilază sunt mediatori probabili ai răspunsului clinic. În plus, acitretina demonstrează efecte imunomodulatoare și antiinflamatorii. Se presupune că mecanismele implică inhibarea acumulării de leucocite polimorfonucleare în stratul cornos, inhibarea blastogenezei limfocitare prin mitogeni și stimularea citotoxicității mediate de celulele T.

Studii farmacocinetice: În urma administrării orale a medicamentului la pacienții cu psoriazis, concentrațiile plasmatice maxime de acitretină variază între 98 și 526 µg/L și sunt atinse la aproximativ 1,9 ore după o singură doză de 40 mg. Acitretina este larg distribuită în organism, iar biodisponibilitatea sistemică este de aproximativ 60%. Se leagă în mod extensiv de albumină și are o afinitate ridicată pentru CRABP. Mai puțin de 5% din acitretina este legată de lipoproteine, ceea ce se reflectă în lipsa comparativă de sechestrare în depozitele „profunde” de grăsimi și în timpul scurt de înjumătățire prin eliminare terminală în comparație cu etretinatul. Studiile cu doze multiple au indicat un timp de înjumătățire prin eliminare de 50 până la 60 de ore și nici acitretina, nici omologul său izomeric, 13-cis-acitretina, nu sunt detectabile în plasmă la 3 până la 4 săptămâni după încetarea tratamentului pe termen lung. Interconversia izomerică este predominantă după administrarea orală de acitretină: concentrațiile plasmatice maxime medii ale metabolitului 13-cis-izomeric sunt mai mici și apar ușor mai târziu decât în cazul acitretinei. Concentrațiile plasmatice minime ale acestui metabolit în urma administrării pe termen lung a acitretinei sunt de aproximativ 5 ori mai mari decât cele ale medicamentului de bază, iar timpul de înjumătățire prin eliminare terminală este de aproximativ 15 ori mai mare. Acitretina se excretă predominant pe cale renală și hepatică, sub formă de glucuronide în bilă sau ca produse cu lanțuri laterale scurtate în urină. În sânge, au fost identificați 13-cis-acitretina și alți 3 metaboliți. Cromatografia lichidă/spectroscopia de masă a identificat etretinat în probele de plasmă ale unor pacienți tratați cu acitretina. Rezultatele obținute până în prezent sunt îngrijorătoare în ceea ce privește un potențial efect teratogen la pacienții de sex feminin. Prin urmare, este oportună o creștere a perioadei de contracepție posttratament la 2 ani în loc de 2 luni, cât se preconiza anterior, până la obținerea de clarificări cu privire la aceste rezultate recente.

Eficacitate terapeutică: Studiile cu o fază inițială dublu-orb și o fază necomparată ulterioară cu o durată de până la 6 luni au demonstrat eficacitatea acitretinei administrate pe cale orală (în general 25 până la 75 mg/zi) în tratamentul psoriazisului sever. Variantele de psoriazis vulgar sunt sensibilizate în mod notabil la tratament, iar acitretina pare a fi eficientă și împotriva formelor severe de psoriazis pustular și eritrodermic. Studiile preliminare pe populații mici de pacienți și o serie de rapoarte de cazuri individuale sugerează că acitretina, 30 până la 50 mg/zi, este benefică într-o varietate de alte afecțiuni cutanate, inclusiv boala Darier, lupusul eritematos și ihtioza recesivă severă legată de x. Raritatea acestor afecțiuni împiedică efectuarea unor studii extinse adecvate. În studiile controlate cu placebo, este dificil de menținut dubla orbire din cauza naturii omniprezente și distinctive a efectelor adverse induse de acitretină. Cu toate acestea, strategiile de dublă orbire au fost utilizate în mod eficient în studiile în care o fază de stabilire a dozei a precedat o fază necomparativă pe termen mai lung. Evaluările subiective au evidențiat o eliminare bună până la excelentă (⩾ 50%) a psoriazisului sever la > 75% dintre pacienți: severitatea descuamării, eritemului și indurației epidermice, precum și procentul de afectare a suprafeței corporale sunt reduse. Studiile comparative la pacienții cu psoriazis indică faptul că acitretina este comparabilă cu etretinatul din punct de vedere al eficacității terapeutice și al efectelor adverse. Atunci când acitretina este combinată cu fotochimioterapia cu psoralen-ultraviolet A (PUVA), eficacitatea clinică este îmbunătățită, după cum o demonstrează o rată mai mare de remisiune completă și un timp redus până la dispariția psoriazisului. Necesarul total de iradiere este, de asemenea, redus. Rezultate similare se obțin, de asemenea, atunci când acitretina este combinată cu iradierea cu ultraviolete B.

Efecte adverse: Tratamentul cu acitretină are efecte adverse distinctive, în general tipice hipervitaminozei A. În timp ce incidența efectelor adverse clinice mucocutanate este ridicată, severitatea lor nu necesită de obicei retragerea tratamentului și acestea sunt complet reversibile la încetarea tratamentului. Efectele adverse sunt de obicei legate de doză, deși alopecia este, de asemenea, dependentă de durata tratamentului. Reacțiile mucocutanate sunt cele mai frecvente – uscăciunea mucoaselor ochilor, nasului și buzelor, precum și cheilita apar la aproape toți pacienții. Alte simptome clinice includ alopecia, descuamarea pielii, prurit și piele „lipicioasă”. Se observă adesea modificări ale profilului lipidic. Hipertrigliceridemia apare la 35% dintre pacienții tratați cu acitretina 50 mg/zi, dar creșteri ale colesterolului seric sunt raportate mai rar. Nivelurile enzimelor hepatice sunt, de asemenea, afectate în mod negativ, a fost raportată hepatită și tratamentul cu acitretina poate avea un efect advers asupra oaselor. Ca și în cazul etretinatului, acitretina este un teratogen puternic.

Doze și mod de administrare: Doza inițială de acitretină a variat de obicei între 10 și 75 mg/zi pe cale orală. După câteva săptămâni, doza trebuie ajustată individual pentru a obține un răspuns terapeutic optim cu efecte adverse tolerabile. Dozele de întreținere în astfel de studii au variat între 30 și 50 mg/zi. Unele autorități pledează pentru o terapie cu doze mici la început, urmată de o creștere progresivă a dozei. Din cauza teratogenității sale puternice și a depistării etretinatului la pacienții tratați cu acitretina, medicamentul este contraindicat la femeile cu potențial fertil, cu excepția cazului în care se adoptă măsuri contraceptive eficiente. Este esențial ca sarcina să fie evitată timp de 2 ani întregi după terminarea tratamentului, în loc de cele 2 luni preconizate anterior.