Agenul de maturare a celulelor B (BCMA) în mielomul multiplu: raționamente pentru direcționarea și abordările terapeutice actuale

Datorită exprimării selective a BCMA pe PC maligne, au fost dezvoltate mai multe terapii care vizează BCMA cu scopul de a eradica aceste celule maligne prin mecanisme distincte. Terapiile actuale anti-BCMA se încadrează, în general, într-una dintre cele trei clase: construcții de anticorpi bispecifici, inclusiv molecule BiTE® (bispecific T-cell engager), ADC-uri și terapia cu celule T CAR. În această secțiune, oferim o prezentare generală a terapiilor anti-BCMA din aceste clase, concentrându-ne pe terapiile cu date clinice.

Utilizarea măsurilor de măsurare a bolii minime reziduale în MM

Pe lângă ratele impresionante de răspuns conform criteriilor Grupului Internațional de Lucru pentru Mielom, mai multe terapii care vizează BCMA descrise mai jos au demonstrat statutul de boală minimă reziduală (MRD) negativă la pacienții cu RRMM puternic pretratați . Boala reziduală minimă este definită ca fiind prezența unui număr mic de celule tumorale după tratament, care se situează sub nivelul de detectare cu ajutorul evaluărilor morfologice convenționale (de exemplu, CR stringent , CR). Definiția precisă a negativității MRD depinde de pragul și de metoda de detecție utilizată (de exemplu, citometrie în flux, secvențiere de generație următoare) . Utilizarea punctelor finale MRD în studiile clinice privind tumorile hematologice maligne a crescut de-a lungul timpului, iar obținerea negativității MRD este asociată cu rezultate clinice mai bune . Chiar și în cazurile în care pacienții obțin o RC prin măsurători convenționale, pacienții care sunt MRD negativi pot avea o supraviețuire generală și fără progresie (PFS) mai lungă în comparație cu pacienții care obțin o RC, dar sunt MRD pozitivi . Terapiile care îi ajută pe pacienți să obțină statutul MRD-negativ împreună cu o remisiune morfologică profundă (de exemplu, CR) ar putea, în cele din urmă, să pună bazele unei vindecări a MM . Cu toate acestea, există limitări ale măsurătorilor MRD în cadrul RRMM. În primul rând, este posibil ca măsurarea și definirea MRD să nu fie întotdeauna reproductibile între studii, deoarece tehnicile de evaluare a MRD diferă în ceea ce privește sensibilitatea, iar cutoff-ul utilizat pentru definirea MRD (de exemplu, 10-4, 10-6) nu a fost încă standardizat . În al doilea rând, negativitatea MRD nu poate fi interpretată direct ca o vindecare, iar unii pacienți care nu obțin o remisiune moleculară profundă realizează totuși un control al bolii pe termen lung . În al treilea rând, există date clinice limitate care au evaluat în mod direct rolul MRD în MM pentru orientarea deciziilor de tratament . În cele din urmă, evaluarea MRD în MM până în prezent a fost în principal în cadrul diagnosticului recent sau al menținerii; prin urmare, rolul MRD în prognosticul RRMM sau în orientarea tratamentului viitor rămâne neclar .

Construcții de anticorpi bispecifici

Construcțiile de anticorpi bispecifici sunt concepute pentru a avea o dublă specificitate antigenică pentru a facilita interacțiunile celulă-la-celulă între celulele T proprii ale pacienților și celulele maligne care exprimă antigene specifice tumorii . Mai multe structuri diferite au fost utilizate pentru construcțiile de anticorpi bispecifici investigate în studiile clinice oncologice, după cum este ilustrat într-o recenzie recentă . Formele acestor construcții care au fost investigate în MM includ moleculele BiTE® (bispecific T-cell engager; Amgen, Thousand Oaks, CA, SUA) și tehnologia DuoBody® (Genmab A/S, Copenhaga, Danemarca), printre altele. Moleculele BiTE® sunt proteine de fuziune formate din fragmente variabile cu lanț unic (scFv) cu specificități antigenice unice (Fig. 1) . Construcțiile de anticorpi bispecifici DuoBody® sunt generate prin intermediul schimbului de brațe Fab, care utilizează mutații și recombinare la interfața CH3-CH3 a anticorpilor pentru a combina homodimerii lanțurilor grele și ușoare de la doi mAb separați într-o singură structură de anticorp bispecific heterodimeric .

Dintre aceste două modalități, moleculele BiTE® sunt în prezent singurul tip de construcție de anticorpi bispecifici cu date preliminare de eficacitate din studiile clinice în MM . Raționamentul pentru utilizarea moleculelor BiTE® în MM este, de asemenea, susținut de activitatea antitumorală a blinatumomabului, care este aprobat pentru tratamentul anumitor pacienți cu leucemie acută limfoblastică (ALL). Blinatumomab este o moleculă BiTE® care angrenează celulele T citotoxice CD3+ și celulele B CD19+ pentru a recunoaște și elimina blastele CD19+ ALL, ceea ce duce la un beneficiu de supraviețuire de 3,7 luni în comparație cu chimioterapia la pacienții cu ALL cu celule B cu cromozom Philadelphia negativ . Moleculele BiTE® pentru MM încorporează un scFv care angrenează subunitatea CD3ε a receptorului de celule T, în timp ce celălalt angrenează un antigen specific tumorii exprimat pe celulele maligne. Această dublă angajare duce la formarea unei sinapse citolitice între celula T și celula care exprimă BCMA. Deoarece formarea sinapsei citolitice este independentă de recunoașterea antigenului standard și de costimularea mediată de complexul major de histocompatibilitate clasa I, liza celulei tumorale țintă are loc într-un mod independent de mecanismele de evadare imunitară pe care celulele tumorale le pot dezvolta pentru a se sustrage detectării. CD3ε este exprimat de toate celulele T CD8+ și CD4+, ceea ce permite activarea celulelor T policlonale, expansiunea, producția de citokine și liza celulelor tumorale .

AMG 420

AMG 420, anterior BI 836909, este o moleculă BCMA × CD3 BiTE® care a fost investigată la pacienții cu RRMM (tabelul 2). Datele unui prim studiu de fază 1 de escaladare a dozei la om (NCT02514239) au raportat o rată de răspuns obiectiv (ORR) de 70 % (7/10) la 400 μg/zi, care a inclus cinci CR-uri MRD-negative (adică o rată de negativitate MRD de 50 %), un VGPR și un PR . Boala minimă reziduală în acest studiu a fost definită ca <1 celulă tumorală la 104 celule normale în măduva osoasă prin citometrie în flux. La data limită pentru cele mai recente date prezentate, unele răspunsuri au fost durabile peste 1 an, iar doi pacienți se aflau în tratament continuu la doza de 400 μg/zi. În general, timpul median până la orice răspuns a fost de 1 lună. Reacțiile adverse grave (RA) observate la mai mult de un pacient au fost infecțiile și polineuropatia (PN). SAE legate de tratament au inclus două PN de gradul 3 și un edem de gradul 3. Sindromul de eliberare de citokine (SRC) de gradul 2 sau 3 a fost observat la 3 din 42 de pacienți incluși în studiul de fază 1. AMG 701, o moleculă BiTE® cu timpul de înjumătățire prelungit care vizează BCMA, pare să inducă o puternică liză dirijată de celulele T a celulelor MM BCMA-pozitive in vitro și se află în curs de dezvoltare clinică.

PF-06863135

PF-06863135 (PF-3135) este un mAb IgG bispecific umanizat care constă în brațe care țintesc anti-CD3 și anti-BCMA împerecheate prin tehnologia de modificare a balamalei în cadrul unei coloane vertebrale IgG2a . Rezultatele privind siguranța dintr-un studiu de fază 1 de escaladare a dozei la pacienții cu RRMM sugerează că PF-3135 este bine tolerat, fără toxicități care să limiteze doza sau evenimente de SRC observate la primii cinci pacienți tratați .

Alte construcții de anticorpi bispecifici în curs de dezvoltare clinică

Alte construcții de anticorpi bispecifici cu țintă BCMA în curs de dezvoltare clinică care au demonstrat eficacitate preclinică includ JNJ-957 (o construcție de anticorpi bispecifici umanizați BCMA × CD3 cu tehnologia DuoBody®) , REGN5458 (o construcție de anticorpi bispecifici umanizați BCMA × CD3) , TNB-383B (o construcție de anticorp bispecific BCMA × CD3 complet uman cu un braț αCD3 cu nivel scăzut de activare care activează în mod preferențial celulele T efectoare în detrimentul celulelor T reglatoare) , și CC-93269 (cunoscut anterior sub numele de BCMA-TCB2/EM901, o construcție de anticorp bispecific pe bază de IgG1 uman cu braț dublu, cu un CD3 și două situsuri de legare a BCMA) .

Congelați anticorp-medicament

ADC-urile sunt antigene asociate tumorilor (TAA) care țintesc mAb-uri conjugate cu sarcini utile toxice, cum ar fi inhibitorul de polimerizare a tubulinei monometil auristatin F (MMAF), pirolobenzodiazepină (PBD) sau inhibitorul ARN polimerazei II α-amanitin, utilizând un liant divizibil sau necolabil . Odată legate de celulele țintă care exprimă TAA, ADC-urile sunt internalizate, iar încărcătura toxică este eliberată pentru a induce deteriorarea ADN-ului și moartea celulară (Fig. 2) . Linkerii separabili sunt procesați enzimatic în interiorul celulei țintă, în timp ce acțiunea ADC-urilor cu linkeri necelabili necesită degradarea anticorpului atașat în lizozomi pentru a elibera sarcina utilă . În prezent, un ADC anti-BCMA (GSK2857916) a demonstrat activitate antimielomatoasă într-un studiu de fază 1 (tabelul 2; descris mai jos), iar altele au fost investigate în specii preclinice.

GSK2857916

ADC anti-BCMA GSK2857916 constă într-un mAb IgG1 anti-BCMA afucosilat, umanizat, conjugat cu inhibitorul de polimerizare a tubulinei MMAF . Utilizarea unei regiuni Fc defucosilate contribuie, de asemenea, la facilitarea legării celulelor efectoare pentru a promova liza celulară a celulelor tumorale care exprimă BCMA prin citotoxicitate mediată de celule dependentă de anticorpi și fagocitoză mediată de celule dependentă de anticorpi . GSK2857916 a fost investigat într-un studiu de fază 1 la pacienții cu MM progresiv (NCT02064387) care a inclus escaladarea și extinderea dozei (tabelul 2) . GSK2857916 a fost administrat prin perfuzii de 1 h o dată la fiecare 3 săptămâni, iar ORR în faza de expansiune a dozei a fost de 60% (21/35 pacienți), inclusiv două sCR, trei CR, 14 VGPR și două PR. Mediana globală a PFS la acești pacienți a fost de 12,0 luni. Cele mai frecvente evenimente adverse (AE) de gradul 3 sau 4 în timpul expansiunii dozei au fost trombocitopenia (34%) și anemia (17%). Evenimentele corneene au fost raportate la 69% dintre pacienți, dintre care majoritatea au fost de severitate ușoară până la moderată și au avut o durată mediană de 35 de zile. GSK2857916 a primit desemnarea de terapie inovatoare (breakthrough therapy) din partea US Food and Drug Administration (FDA) în noiembrie 2017 și este în prezent investigat în cadrul unor studii clinice în combinație cu terapii IMiD pentru tratamentul pacienților cu RRMM .

Alte ADC anti-BCMA în curs de dezvoltare clinică

Alte ADC anti-BCMA în curs de dezvoltare clinică includ HDP-101 (un anticorp anti-BCMA conjugat cu amanitina, un inhibitor al ARN polimerazei II), care poate oferi o activitate antitumorală puternică la pacienții cu deleții 17p datorită expresiei reduse a subunității A a ARN polimerazei II la acești pacienți, și MEDI2228, un mAb anti-BCMA conjugat cu tesirina PBD prin intermediul unui linker divizibil .

Terapia cu celule T modificate cu receptorul antigenic chimeric (CAR)-modificat

Celulele T CAR sunt celule T modificate genetic care exprimă un CAR țintit împotriva unui TAA specific, care, în urma legării, inițiază activarea celulelor T într-o manieră independentă de antigenul leucocitelor umane (Fig. 3) . Aceste construcții CAR constau din scFv-uri scFv cu țintă TAA (de obicei murine sau umane) conectate la domeniul de semnalizare intracelulară CD3ζ împreună cu domenii costimulatoare (de exemplu, CD28, OX40, 4-1BB) printr-un spacer extracelular și un domeniu transmembranar . Prima generație de CAR-uri conținea doar un domeniu de semnalizare CD3ζ, dar CAR-urile de generație următoare au inclus mai multe domenii costimulatoare pentru a spori probabilitatea de proliferare a celulelor T CAR . S-a demonstrat că proliferarea celulelor T CAR in vivo este corelată cu activitatea clinică și este frecvent evaluată în studiile preclinice și clinice .

Celulele T CAR sunt de obicei generate din celule T autologe colectate de la pacient prin leucafereză, modificate pentru a exprima CAR și expandate ex vivo. În timp ce celulele CAR T sunt fabricate, pacienții pot primi chimioterapie de tranziție pentru a menține controlul bolii înainte ca celulele CAR T să fie gata să fie infuzate din nou în pacient . Înainte de reinfuzia celulelor CAR T expandate, majoritatea pacienților sunt supuși unui regim de chimioterapie condiționată de limfodepleție (de ex, fludarabină și ciclofosfamidă), care reduce nivelurile endogene de limfocite pentru a crea un mediu favorabil pentru expansiunea, persistența și activitatea ulterioară a celulelor CAR T .

Terapii cu celule CAR T anti-BCMA în curs de dezvoltare clinică

Câteva terapii cu celule CAR T care țintesc BCMA și-au demonstrat eficacitatea în studiile clinice din faza inițială (tabelul 3). Deși construcțiile pentru aceste celule CAR T au unele asemănări, ele diferă în ceea ce privește domeniile costimulatoare utilizate (de exemplu, 4-1BB , CD28 , OX40 ), regiunile de balama (de exemplu, CD8 ), domeniul transmembranar (de ex, CD8 , CD28 ), specia utilizată pentru a genera scFvs anti-BCMA (de exemplu, murină , umană , lama ) și utilizarea modificărilor pentru a spori siguranța terapiei cu celule T CAR (de exemplu, receptor trunchiat al factorului de creștere epidermică sau alte comutatoare de siguranță ). Procesul de generare a terapiilor cu celule CAR T poate, de asemenea, să difere în mod notabil între diferiți compuși, inclusiv metoda de transducție (retrovirală vs lentivirală) și mediile de cultură utilizate pentru îmbogățirea și stimularea ex vivo a celulelor CAR T (de exemplu, margele paramagnetice acoperite cu mAb anti-CD3/anti-CD28, OKT3, inhibitori ai fosfoinositidului 3 kinazei). De remarcat, deși majoritatea terapiilor cu celule T CAR de până acum sunt transduși folosind un vector retroviral sau lentiviral, terapia cu celule T CAR P-BCMA-101 este produsă folosind sistemul de modificare a ADN-ului PiggyBacTM și este singura terapie cu celule T CAR cu țintă BCMA produsă folosind o metodă de transducție non-virală până în prezent .

În plus față de diferențele de structură și de fabricație a construcțiilor de celule T CAR, concepțiile și rezultatele studiilor clinice au fost diferite între terapiile cu celule T CAR cu țintă BCMA până în prezent, inclusiv diferențe în ceea ce privește populațiile de pacienți studiate, dozarea și persistența celulelor T CAR, precum și datele privind eficacitatea și siguranța (tabelul 3). Datele clinice pentru mai multe dintre aceste terapii arată un ORR > 80 % la pacienții cu RRMM. Cele mai frecvente reacții adverse la toate terapiile sunt RCS și neurotoxicitatea, deși incidența, gravitatea și timpul de apariție a RCS variază în funcție de terapie.

bb2121 și bb21217

Terapia cu celule CAR T bb2121 a fost investigată la pacienții cu RRMM care au ≥50% expresie BCMA pe celulele maligne . ORR a fost de 85% (28/33 pacienți) și 45% dintre pacienți au prezentat CR sau sCR, cu o durată mediană a răspunsului de 10,9 luni. Mediana PFS a fost de 11,8 luni. La 16 respondenți evaluați pentru negativitatea MRD, 100% au fost MRD negativi la 10-4 celule sau mai bine, 94% au fost MRD negativi la 10-5 celule sau mai bine, iar 19% au fost MRD negativi la 10-6 celule. În schimb, doi pacienți care nu au obținut un răspuns la bb2121 au fost MRD pozitiv la 1 lună după perfuzie. Toți cei 33 de pacienți au prezentat reacții adverse, iar 97% dintre pacienți au prezentat cel puțin o reacție adversă de grad ≥ 3. CRS a apărut la 76% dintre pacienți, inclusiv CRS de grad 3 la doi pacienți. Dintre cei 14 pacienți care au prezentat neurotoxicitate, un pacient a prezentat neurotoxicitate de gradul 4 la 11 zile după perfuzie. Pe baza datelor clinice timpurii, bb2121 a primit desemnarea de terapie revoluționară din partea FDA la sfârșitul anului 2017.

O altă construcție de celule CAR T similară cu bb2121, cunoscută sub numele de bb21217, este, de asemenea, în curs de investigare clinică . Aceste celule CAR T sunt cultivate în prezența inhibitorului de fosfoinositidă 3 kinază bb007 ex vivo pentru a promova un fenotip asemănător memoriei, despre care se presupune că va crește persistența și potența celulelor CAR T. Dintre cei șapte pacienți tratați, ORR a fost de 86% (un sCR, trei VGPR și doi PR), iar toți cei trei respondenți evaluabili au fost MRD negativi prin secvențiere de generație următoare. CRS a fost observată la 62,5% (5/8) dintre pacienți, inclusiv un caz de CRS de gradul 3 care a fost însoțit de encefalopatie de gradul 4 cu semne de sindrom de encefalopatie reversibilă posterioară.

NIH CAR-BCMA

NIH CAR-BCMA a fost investigat într-un studiu de fază 1 de escaladare a dozelor la pacienții cu MM măsurabil și expresie uniformă a BCMA pe PC-uri . Dintre cei 16 pacienți tratați cu doze de 9 × 106 celule/kg sau mai mari, ORR a fost de 81% (13/16), iar toți cei 11 pacienți evaluați au avut o boală MRD-negativă la 2 luni după perfuzia NIH CAR-BCMA, evaluată prin citometrie în flux în măduva osoasă (limita de detecție, 7 × 10-6). Durata răspunsurilor la mielom a variat de la 2 la 51 de săptămâni, iar 6 dintre cei 11 pacienți care au fost MRD negativi au avut un răspuns în curs de desfășurare la ultima monitorizare înainte de publicare. Toxicitatea legată de tratament a fost ușoară la dozele mai mici (niciun CRS de grad ≥ 3). Cu toate acestea, toxicitatea legată de CRS a fost substanțială la cea mai mare doză testată (9 × 106 celule/kg), în special pentru pacienții cu încărcătură tumorală mare și, în general, 38% dintre pacienți au necesitat suport vasopresor pentru hipotensiune. Toxicitățile neurologice care au însoțit CRS severă au fost limitate la confuzie sau delir, cu excepția unui pacient care a prezentat encefalopatie și slăbiciune musculară în concordanță cu PN.

FCARH143

FCARH143 este o terapie cu celule CAR T complet umană cu țintă BCMA care este formulată într-un raport 1:1 de celule CAR T CD4+ și CD8+ pentru perfuzie și care exprimă un receptor trunchiat nefuncțional al factorului de creștere epidermică uman nefuncțional pentru a ajuta la identificarea celulelor T transducute . Rezultatele preliminare ale unui studiu de fază 1 în curs de desfășurare la pacienții cu RRMM au indicat că tratamentul cu FCARH143 a fost asociat cu un ORR de 100% la 28 de zile la 6 pacienți evaluabili, iar toți cei 6 pacienți nu au avut PC anormale detectabile în măduva osoasă prin imunohistochimie și citometrie de flux. Toți pacienții erau în prezent în viață la o mediană (interval) de 16 (2-26) săptămâni de urmărire. Un grad 2 sau mai mic de RCS a fost experimentat de 86% dintre pacienți și nu a fost observată nicio neurotoxicitate.

LCAR-B38M

LCAR-B38M este o terapie cu celule T CAR cu legare dublă de epitopi, îndreptată împotriva a doi epitopi BCMA distincți, care a fost investigată într-un studiu de fază 1 la pacienții cu RRMM . Tratamentul cu trei perfuzii de LCAR-B38M administrate pe parcursul a 7 zile a avut ca rezultat o ORR de 88% (50/57 pacienți), inclusiv 39 CR, trei VGPR și opt PR, și o rată de negativitate MRD de 63% (36/57 pacienți), evaluată prin citometrie în flux de măduvă osoasă, definită ca <1 celulă tumorală la 104 celule normale. La tăierea datelor înainte de publicare, 20% dintre pacienții care au obținut un PR sau mai bine au progresat ulterior. Mediana PFS a fost de 15 luni. Cele mai frecvente reacții adverse de grad ≥ 3 au fost leucopenia (30 %), trombocitopenia (23 %) și creșteri ale aspartat aminotransferazei (21 %). Nouăzeci la sută (51/57) dintre pacienți au prezentat SRC de orice gravitate, inclusiv patru pacienți (7%) cu SRC de grad ≥ 3, iar la un pacient a fost observată neurotoxicitate de gradul 1. Eficacitate și siguranță similare au fost observate într-un studiu exploratoriu suplimentar al LCAR-B38M la un loc separat cu 17 pacienți cu RRMM, indiferent dacă LCAR-B38M a fost administrat ca proces de trei perfuzii sau ca proces de o singură perfuzie .

JCARH125

JCARH125 este o terapie cu celule T CAR complet umană cu un domeniu costimulator 4-1BB care a fost investigată într-un studiu multicentric de fază 1/2 la pacienții cu RRMM (EVOLVE) . La 44 de pacienți tratați cu doze de 50, 150 sau 450 × 106 celule, ORR a fost de 82%, cu 48% dintre pacienți care au obținut VGPR sau mai mult. Unii pacienți au avut răspunsuri îmbunătățite în timp, iar șase dintre cei nouă pacienți evaluabili au fost MRD negativi prin secvențiere de generație următoare (definit ca ≤1 celulă tumorală la 105 celule normale) în ziua 29 după perfuzie. CRS a apărut la 80% dintre pacienți și 9% au prezentat CRS de grad ≥ 3. Neurotoxicitatea de grad 1 până la 2 și de grad ≥ 3 a apărut la 18 și, respectiv, 7 % dintre pacienți.

MCARH171

MCARH171 este o terapie cu celule CAR T de celule T de origine umană cu un sistem de siguranță EGFR trunchiat, care a fost investigată într-un studiu de fază 1 de escaladare a dozei . La 11 pacienți, ORR a fost de 64% la toate nivelurile de doză testate; toți cei cinci pacienți care au primit nivelurile de doză mai mari testate (≥450 × 106 celule) au obținut un răspuns obiectiv. Răspunsurile au avut o durată cuprinsă între 17 și 235 de zile, trei dintre cei cinci pacienți tratați cu dozele cele mai mari având răspunsuri mai lungi de 6 luni și doi pacienți având răspunsuri continue la 7,5 și 10 luni de urmărire. SRC de gradul 1-2 și gradul 3 au apărut la 40% și, respectiv, 20% dintre pacienți, și a fost raportat un caz de neurotoxicitate de gradul 2 (encefalopatie).

CART-BCMA

CART-BCMA este o terapie cu celule T CAR cu un scFv complet uman cu un domeniu costimulator 4-1BB care a fost investigat într-un studiu de fază 1, deschis, la pacienții cu RRMM . Douăzeci și cinci de pacienți au fost tratați în trei cohorte de doze, care au variat în ceea ce privește nivelul dozei de CART-BCMA și/sau coadministrarea de ciclofosfamidă (Tabelul 3). ORR la toți cei 25 de pacienți tratați a fost de 48% și a fost mai mare (55%) la cei care au primit nivelul de doză mai mare (1-5 × 108 celule CART-BCMA). Durata mediană (interval) a răspunsului a fost de 124,5 (29-939+) zile. Trei pacienți au rămas liberi de progresie la momentul întreruperii datelor, cu o supraviețuire generală mediană de 502 zile în rândul tuturor pacienților tratați. Reacții adverse de gradul 3 sau mai mare au fost observate la 96% (24/25) dintre pacienți, indiferent de atribuirea la medicamentul studiat. SRC a fost observată la 88% dintre pacienți (32% de gradul 3 sau 4), iar 32% dintre pacienți au prezentat neurotoxicitate (inclusiv 3 cazuri de encefalopatie de gradul 3-4).

.