Almagate: O analiză clinică și biochimică Garale M, Joshi K, Mishra VK, Ghotkar U – J Health Res Rev

REVISTA ARTICOLULUI

Anul : 2020 | Volum : 7 | Număr : 1 | Pagina : 4-9

Almagate: O analiză clinică și biochimică
Mahadeo Garale1, Kavita Joshi2, Vinod K Mishra3, Ulhas Ghotkar4
1 Departamentul de Chirurgie, Seth G. S. Medical College & KEM Hospital, Mumbai, Maharashtra, India
2 Departamentul de Medicină, Seth G. S. S.. Medical College & KEM Hospital, Mumbai, Maharashtra, India
3 Department of Gastroenterology, The Gastro-Liver Hospital, Kanpur, Uttar Pradesh, India
4 Department of Pharmacology, Government Medical College, Nagpur, Maharashtra, India

Adresa de corespondență:
Dr. Kavita Joshi
Departamentul de Medicină, Seth G. S. Medical College & KEM Hospital, Parel, Mumbai, Maharashtra.
India

Sursa de sprijin: Niciuna, Conflict de interese: None

Check

DOI: 10.4103/jhrr.JHRR_4_20

Almagatul este un antiacid care conține hidroxicarbonat de aluminiu și magneziu hidratat cristalin cu o structură unică de rețea rigidă. Observațiile din studiile preclinice și clinice au arătat că almagatul are o capacitate mai mare de neutralizare a acizilor (ANC) cu o capacitate de tamponare la pH 3-5, ceea ce îl face eficient pe o durată mai lungă în comparație cu hidroxidul de aluminiu, hidroxidul de magneziu și magaldratul. Almagatul atinge pH 4 în 2 minute, după cum au raportat studiile in vitro. S-a raportat că are un timp Rossett-Rice mai lung și o capacitate de tamponare cu capacitate de adsorbție a acizilor biliari la pH 3. De asemenea, are activitate de inhibiție împotriva pepsinei. Nu provoacă o supraalcalinizare și riscul de aciditate de rebound este scăzut. S-a constatat că almagatul are cel mai mic conținut intrinsec de sodiu, de 25 ppm, în comparație cu hidroxidul de aluminiu (1200 ppm), hidroxidul de magneziu (1100 ppm) și magaldratul (360 ppm). Spre deosebire de hidroxidul de aluminiu, hidroxidul de magneziu și magaldratul, almagatul își păstrează capacitatea de a dilua acidul chiar și la creșterea pH-ului gastric. Această trecere în revistă prezintă proprietățile clinice, neclinice și biochimice ale almagatului.

Cuvintele cheie: Almagat: Hidroxid de aluminiu, agenți antiulceroși, acid gastric, hidroxid de magneziu

Cum se citește acest articol:
Garale M, Joshi K, Mishra VK, Ghotkar U. Almagate: O revizuire clinică și biochimică. J Health Res Rev 2020;7:4-9

Cum se citește acest URL:
Garale M, Joshi K, Mishra VK, Ghotkar U. Almagate: O revizuire clinică și biochimică. J Health Res Rev 2020 ;7:4-9. Disponibil la: https://www.jhrr.org/text.asp?2020/7/1/4/298877

Introducere

Antacidele sunt utilizate în mod obișnuit pentru a reduce sau neutraliza aciditatea secreției gastrice. Aciditatea gastrică este cauzată în principal din cauza producției excesive de acid clorhidric; cu toate acestea, pot contribui și alți acizi fermentativi. Există mai multe formulări de antiacide eliberate fără prescripție medicală (OTC) care sunt utilizate pentru gestionarea ameliorării simptomatice a dispepsiei, indigestiei și arsurilor la stomac. Sunt disponibile diverse opțiuni de tratament, inclusiv antagoniști ai receptorilor de histamină H2 și inhibitori ai pompei de protoni (IPP), care sunt, de asemenea, prescrise de rutină pentru afecțiuni gastrointestinale.
Este bine cunoscut faptul că, la pacienții cu dispepsie și alte simptome gastrointestinale, antiacidele sunt bine tolerate, cu o ameliorare rapidă, sunt eficiente din punct de vedere al costurilor și pot fi utilizate pentru gestionarea pe termen lung în comparație cu alți agenți antisecretorii. S-a demonstrat, de asemenea, că antiacidele au proprietăți de vindecare a ulcerului și pot fi utilizate în siguranță în timpul sarcinii datorită acțiunii sale locale mai degrabă decât a efectelor sistemice…, Antiacidul ideal ar trebui (a) să aibă o capacitate mare de neutralizare a acidului (ANC) și să dilueze rapid acidul; (b) să nu provoace o supra-neutralizare care să ducă la o aciditate de revenire; (c) să aibă o capacitate de tamponare la pH 3-5, astfel încât să fie eficient pe o durată mai lungă; (d) să aibă activitate de inhibiție a pepsinei, deoarece mai mult de 70% din pepsină rămâne activă la pH 4; (e) să absoarbă acidul biliar în reflux fără a afecta circulația enterohepatică a acestuia; și (f) să aibă un conținut scăzut de sodiu, ceea ce poate reprezenta o provocare pentru utilizarea pe termen lung la pacienții cu sodiu restricționat.
Almagate, descris pentru prima dată în anii 1980, este un antiacid cristalin hidratat de aluminiu și magneziu care conține hidroxicarbonat de aluminiu și de magneziu, care s-a dovedit a avea un CNA mai mare decât alte antiacide, cum ar fi carbonatul de calciu și hidroxidul de aluminiu,,,, Almagate este disponibil în prezent în Ungaria, Coreea de Sud, Spania și în alte câteva țări europene. Această recenzie prezintă proprietățile clinice, nonclinice și biochimice ale almagatului.

Proprietăți biochimice

Almagatul este un hidroxicarbonat de aluminiu și magneziu hidratat cristalin. Formula empirică a almagatului este Al2Mg6 (OH)14(CO3)2 X 4 H2O. Structura cristalină are straturi de brucite în care magneziul este înlocuit cu aluminiu (3:1) intercalate cu straturi încărcate negativ, ceea ce îl face unic în comparație cu alte antiacide înrudite. Greutatea sa moleculară este de 314,984 g/mol, iar formula moleculară este CH11AlMg3O12. prezintă structura chimică a almagatului.

Figura 1: Structura chimică a almagatului (CH11AlMg3O12) Click aici pentru a vizualiza

Almagatul are o structură rigidă a rețelei cristaline, care asigură capacitatea de neutralizare optimă a acizilor și stabilitate pe termen lung.
Evaluarea profilului termic al almagatului relevă faptul că acesta este stabil la diferite temperaturi. În plus, evaluarea activității antiacide a arătat că almagatul are o viteză rapidă de neutralizare și o capacitate mare de consum de acid.

Proprietăți farmacocinetice

Pentru că almagatul nu se absoarbe, nu este posibil să se determine toți ceilalți parametri farmacocinetici. Almagate este un antiacid nesistemic, deoarece nivelurile serice de magneziu sau aluminiu nu cresc peste nivelul bazal chiar și după administrarea repetată de doze mari de almagate de până la 4 g/kg. O creștere nesemnificativă a ionilor de aluminiu și magneziu a fost raportată după administrarea unei doze de 0,27 g/kg, dar nu și de 0,135 g/kg, la câini.

Proprietăți farmacologice

Studiile farmacologice in vitro, nonclinice și clinice efectuate cu almagat au confirmat utilitatea acestuia ca antiacid eficient.
S-a observat că almagatul are capacitatea de a acționa rapid pentru a neutraliza o proporție mare de acid și de a controla pH-ul gastric în intervalul acid de 3-5 pe termen lung, în comparație cu alți derivați cristalini de hidroxid de aluminiu și magneziu, cum ar fi hidrotalcita și magaldratul. De asemenea, are o activitate de inhibiție împotriva pepsinei cu capacitatea de a adsorbi acizii biliari și un conținut scăzut de sodiu. Are o viteză de neutralizare și o capacitate de absorbție a acizilor mai bune decât gelurile amorfe și co-gelurile de hidroxizi de aluminiu și magneziu sau hidroxicarbonat. Mai mult, s-a demonstrat că almagatul își menține activitatea antiacidă în ciuda creșterii pH-ului.
Capacitatea totală de consumare a acizilor
ANC este cantitatea de acid care poate fi neutralizată. Mai mare este valoarea ANC mai mare ar fi capacitatea unui antiacid de a dilua acidul. ANC este estimată prin metoda de titrare inversă prin experimente in vitro.
Conform testului standard al Farmacopeei Statelor Unite (USP), s-a demonstrat că almagatul are o valoare ANC de 28,3 mEq HCl/g, care este mai mare decât cea a magaldratului (24 mEq HCl/g) .

Tabelul 1: Compararea capacităților de neutralizare a acidului ale diferitelor antiacide Click aici pentru a vizualiza

Testul dinamic, care este preferat față de metoda statică USP pentru estimarea valorii ANC, imită pH-ul schimbător al stomacului și ANC-ul antiacidelor în acest pH schimbător. Toate antiacidele mențin o valoare semnificativă a ANC la pH 2, dar pe măsură ce pH-ul progresează până la pH 4, hidroxidul de aluminiu și magaldratul pierd semnificativ ANC; cu toate acestea, almagatul păstrează ANC de 17,3 mEq HCl/g .

Tabelul 2: Capacități de neutralizare a acidului ale diferitelor antiacide la pH-uri diferite Click aici pentru a vizualiza

Timpurile de reacție t90 și t50 indică timpul de diluare a 90% și 50% din acid la pH 2, pH 3 și pH 4. Pentru a fi eficient pe o durată mai lungă, timpul de reacție nu trebuie să crească odată cu creșterea pH-ului. Pentru magaldrat, hidroxid de magneziu și trisilicat de aluminiu și magneziu, t90 crește semnificativ la pH 2, pH 3 și pH 4. Cu toate acestea, pentru almagat, t90 rămâne stabil la pH 2 și pH 3, în timp ce crește semnificativ la pH 4 .

Tabelul 3: Timpii de reacție (t90 și t50) la pH 2, pH 3 și pH 4 Click aici pentru a vizualiza

Testul profilului pH
Hidroxidul de magneziu și hidroxicarbonatul de magneziu provoacă o alcalinizare excesivă și ridică pH-ul peste 5. În plus, timpul Rossett-Rice, o durată de timp în care produsele antiacide mențin pH-ul unei soluții gastrice simulate între 3 și 5, este scurt. Supraalcalinizarea și timpul Rossett-Rice mai scurt crește riscul de aciditate de revenire.
Se raportează că almagatul și magaldratul au un timp Rossett-Rice și o capacitate de tamponare mai mari. Almagatul are valori ANC mai mari în comparație cu magaldratul, hidroxidul de aluminiu și hidroxidul de magneziu .

Tabelul 4: Parametrii profilului pH și ai capacității de tamponare Click aici pentru a vizualiza

Profilul timp/pH al almagatului (testul lui Holbert)
Almagatul crește pH-ul la 4 în 2 min și menține pH-ul în intervalul 3-5 pentru o durată mai lungă .

Figura 2: Profilul timp/pH al almagatului (testul lui Holbert) Click here to view

Acțiune asupra pepsinei
Almagatul reduce activitatea pepsinei la 5% în 10 min, iar după 80 min, 90% din pepsină este reactivată.
Acțiune asupra acizilor biliari
Acizii biliari sunt adsorbiți de almagat la pH 3, dar nu și la pH 7.
Conținut de sodiu
S-a demonstrat că almagatul are cel mai mic conținut de sodiu (<25 ppm) în comparație cu hidroxidul de aluminiu (1200 ppm), hidroxidul de magneziu (1100 ppm) și magaldratul (360 ppm) .

Tabelul 5: Conținutul de sodiu în diferite antiacide Click aici pentru a vizualiza

Studii nonclinice

La șobolani cu ligaturi pilorice, s-a stabilit superioritatea almagatului (125-500 mg/kg) față de hidroxidul de aluminiu în ceea ce privește creșterea pH-ului și scăderea acidității totale a sucului gastric produs, fără a afecta volumul secretat. Într-un studiu realizat de Esplugues și colab. s-a demonstrat că almagatul previne leziunile mucoasei gastrice induse de etanol în modelul de leziuni gastrice la șobolan.
Într-un studiu realizat de Nagy și colab. s-a demonstrat că almagatul are un puternic efect gastroprotector asupra mucoasei gastrice de șobolan prin generarea de prostaglandine (PG) la nivelul mucoasei și prin captarea radicalilor liberi. Un alt studiu efectuat la șobolani a evidențiat faptul că activitatea antiulceroasă a almagatului poate fi responsabilă de capacitatea sa de a capta și inactiva acizii biliari la pH-ul conținutului gastric, iar acest efect poate fi benefic pentru proprietatea sa de neutralizare a acidului în tratamentul gastritei, al ulcerului peptic și al afecțiunilor asociate. Un studiu efectuat pentru a compara ANC-ul almagatului și al hidroxidului de aluminiu în modelul de secreție acidă indusă de histamină la șobolani a arătat că, în comparație cu hidroxidul de aluminiu, almagatul are un ANC de opt ori mai mare. În plus, acest studiu a arătat că almagatul s-a neutralizat mai rapid la pH 4 la începutul experimentului. Prin urmare, almagatul este un medicament puternic cu activitate rapidă pentru a reduce aciditatea conținutului gastric în condiții de hipersecreție acidă. Beckett și colab. au arătat că almagatul este semnificativ mai puternic decât hidroxidul de aluminiu în creșterea pH-ului la șobolanii cu ligaturi pilorice și, spre deosebire de hidroxidul de aluminiu, almagatul a inhibat activitatea pepsinei chiar și la pH 2.

Studii clinice

Într-un studiu care a inclus voluntari umani sănătoși la care a fost indusă hiperaciditatea cu ajutorul pentagastrinei, potența almagatului a fost comparată cu cea a hidroxidului de aluminiu în neutralizarea hiperaciditații. Reducerea conținutului de acid titrabil al aspiratelor gastrice a fost semnificativ mai mare în cazul almagatului (1 g) (87,5%) decât o doză identică de hidroxid de aluminiu (87,5% vs. 45,1%, P < 0,01). În mod similar, almagate a fost capabil să reducă activitatea proteolitică a pepsinei în probele de suc gastric cu 58,9%, în timp ce hidroxidul de aluminiu a redus doar cu 27,5%. Mai mult, efectul neutralizant al almagatului a fost mai prelungit (90 min) decât cel al antiacidului standard (30 min), iar aceste studii la om au confirmat astfel rezultatele experimentelor preclinice in vitro și in vivo.
Într-un studiu recent efectuat de Yuan et al, evaluarea eficacității pe termen scurt și pe termen lung a noilor clisme de almagate pentru 59 de subiecți cu proctită cronică hemoragică prin iradiere (CRP) a indicat că clisma de almagate este o nouă metodă eficientă, rapidă și bine tolerată în comparație cu sucralfatul. Un studiu realizat de Rey et al. pe 12 voluntari sănătoși a arătat că ranitidina efervescentă a avut un efect asupra pH-ului gastric la fel de rapid ca și almagate, dar durata alcalinizării a fost mai lungă decât cea a almagatei, atât în condiții de repaus alimentar, cât și postprandial. Prin utilizarea pH-metriei intragastrice la 10 voluntari sănătoși, Hunyady et al. au constatat că suspensia de almagate este mai eficientă în comparație cu aceeași doză de comprimate. Într-un studiu randomizat, simplu-orb, încrucișat, efectuat la 21 de pacienți cu boală de reflux gastroesofagian, s-a constatat că almagate, în comparație cu antiacidul cu alginat, a îmbunătățit semnificativ numărul de episoade de reflux, timpul de expunere esofagiană, durata celui mai lung episod, indicele de reflux și timpul intragastric cu pH >4,0. Într-un studiu prospectiv, randomizat și controlat, efectuat de López-Herce și colab. s-a demonstrat că hemoragia gastrointestinală superioară este o complicație importantă la copiii aflați în stare critică. O sută șaizeci și cinci de copii au fost împărțiți în patru grupuri: fără tratament, ranitidină, sucralfat și grupul de tratament cu almagate. Rata de hemoragie gastrointestinală a fost de 20% în grupul fără tratament, 5,7% în grupul de tratament cu almagate, 8,5% în grupul de tratament cu ranitidină și 2,8% în grupul de tratament cu sucralfat.
Un studiu clinic multicentric paralel, prospectiv, randomizat, cu un singur orb, a evaluat eficacitatea clinică și posibilele efecte secundare ale almagatei la 332 de pacienți cu ulcer duodenal activ. Rezultatele au arătat că rata de vindecare cumulativă a ulcerelor și diminuarea plângerilor pot fi obținute în mod egal prin doze relativ mici (3 g/zi vs. 6 g/zi) de almagate în monoterapie și cimetidină singură. Tableta și suspensia de almagate au prezentat o potență clinică și efecte secundare comparabile. Studiul de tolerabilitate și farmacodinamic la om almagate comprimat la pacienții cu ulcer duodenal a arătat că, în funcție de doză, reduce rapid și permanent aciditatea conținutului gastric și crește concentrația serică de gastrină doar moderat și pentru o perioadă scurtă de timp. Beneficiile utilizării almagatei în combinație cu cimetidina includ promovarea vindecării ulcerului duodenal și încetarea plângerilor. În plus, ajută la prevenirea creșterii concentrațiilor de aluminiu și magneziu din plasmă, chiar dacă se administrează pe o durată lungă.
Observațiile unui studiu clinic multicentric la care au participat 169 de pacienți cu și fără ulcer duodenal demonstrabil endoscopic, cărora li s-a administrat almagate pentru tratamentul pirozisului gastric, au sugerat o toleranță generală bună, cu puține efecte secundare tranzitorii (diaree, greață și constipație) și preferință de 84.2% dintre pacienți pentru almagate față de tratamentul antiacid anterior.
La voluntari sănătoși, s-a demonstrat că almagate are o reducere mai mare (87,5%) a conținutului de acid titrabil comparativ cu hidroxidul de aluminiu (45,1%) și un efect neutralizant mai prelungit (90 min) în comparație cu antiacidul standard (30 min). O scădere mai pronunțată a activității proteolitice a pepsinei este raportată de almagat în comparație cu hidroxidul de aluminiu. Aceste observații coroborează observațiile similare din experimentele preclinice in vitro și in vivo.
Almagatul a prezentat o activitate de neutralizare a acidului mai mare în prezența unor polipeptide, cum ar fi pepsina, în comparație cu alte antiacide cristaline (magaldrat) și cu co-gelul de hidroxid de aluminiu și magneziu.

Siguranță și precauții

Studiul in vivo nu a arătat nici un efect almagatului în doze orale de până la 3 g/kg asupra sistemelor nervos central, autonom și somatic. În mod similar, o doză de 500 mg/kg nu a influențat sistemul cardiovascular sau răspunsurile tensiunii arteriale la medicamente agoniste la pisici anesteziate . Almagate are efecte secundare atunci când este utilizat la pacienții cu insuficiență severă a funcției renale din cauza pericolului crescut de apariție a hipermagnezemiei. La pacienții cu diete sărace în fosfați, dozele excesive sau chiar dozele normale pot duce la depleția de fosfați însoțită de o resorbție osoasă crescută și hipercalciurie cu risc de apariție a osteomalaciei. Nu sunt disponibile date din studii clinice pentru ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică. Almagate poate fi utilizat în sarcină, dacă este necesar, sub supraveghere medicală. În studiile clinice, tratamentul cu almagate a determinat apariția unor reacții adverse frecvente, cum ar fi diaree, greață și constipație. Almagate poate interfera cu medicamentele prin creșterea pH-ului gastric, alterarea dezintegrării, dizolvării, solubilității, ionizării și a timpului de golire gastrică.

Doze și mod de administrare

Comprimatele și suspensiile sunt disponibile în țările europene. Doza recomandată pentru adulți este de o lingură de 7,5mL (1 g) de trei ori pe zi, de preferință de la jumătate până la 1 h după mese, administrată direct sau diluată în jumătate de pahar de apă. Pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 12 ani, trebuie administrată jumătate din doza prescrisă pentru adulți.
A fost aprobat în India în 2015. Combinația în doză fixă cu simethicone și oxetacaină este aprobată în India. La nivel internațional, almagate este aprobat în Coreea de Sud, Spania și Ungaria.

Rezumat

Antacidele au un loc bine definit în tratamentul dispepsiei și al altor simptome gastrointestinale. În ciuda proprietăților lor, cum ar fi acțiunea rapidă și siguranța dovedită pentru o durată mai lungă, un antiacid ideal cu proprietăți importante din punct de vedere clinic ar fi necesar pentru un management eficient al dispepsiei. Almagate, un antiacid cu structură reticulară, are un CNA ridicat și poate dilua rapid acidul. Riscul de alcalinizare excesivă și de aciditate de revenire este scăzut cu Almagate datorită timpului Rossett-Rice mai mare și capacității de a acționa pe o durată mai lungă la pH 3-5, conform studiilor in vitro. Acțiunea sa nu este influențată de prezența pepsinei și a polipeptidelor. Acesta reduce semnificativ activitatea pepsinei la pH 4-5. Circulația enterohepatică a bilei este afectată, deoarece almagatul nu adsorb acidul biliar în stare alcalină. Almagatul este considerat a fi antiacidul cu cel mai mic conținut intrinsec de sodiu. Almagate este utilizat ca antiacid în țările europene și coreene de mai bine de 3 decenii. Ar putea fi un antiacid util; cu toate acestea, ar putea fi necesare studii clinice comparative controlate cu alte antiacide.
Sprijin financiar și sponsorizare
Nimic.
Conflicte de interese
Nu există conflicte de interese.

	Maton PN, Burton ME Antacids revisited: O trecere în revistă a farmacologiei lor clinice și a utilizării terapeutice recomandate. Droguri 1999;57:855-70.
	van Marrewijk CJ, Mujakovic S, Fransen GA, Numans ME, de Wit NJ, Muris JW, et al. Efectul și raportul cost-eficiență al tratamentului step-up versus step-down cu antiacide, antagoniști ai receptorilor H2 și inhibitori ai pompei de protoni la pacienții cu dispepsie nou apărută (studiul DIAMOND): A primary-care-based randomised controlled trial. Lancet 2009;373:215-25.
	Ching CK, Lam SK Antiacidele: Indicații și limitări. Droguri 1994;47:305-17.
	Beneyto JE, Fábregas JL, Moragues J, Spickett RG Evaluarea unui nou antiacid, almagate. Arzneimittelforschung 1984;34:1350-4.
	Moragues J, Beneyto JE, Fábregas JL, Spickett RG Caracterizarea unui nou antiacid gastric sintetic cristalin, almagate. Arzneimittelforschung 1984;34:1346-9.
	Prieto R, Martinez-Tobed A, Fábregas JL, Beneyto JE Compararea in vitro a puterilor antiacide ale almagatului în comprimate și suspensie cu cele ale altor preparate antiacide disponibile în comerț. Arzneimittelforschung 1984;34:1360-4.
	Balanzó J, Guarner C, Vilardell F Compararea proprietăților antiacide ale almagatului și hidroxidului de aluminiu împotriva secreției gastrice induse de pentagastrină la voluntari sănătoși. Arzneimittelforschung 1984;34:1375-7.
	Disponibil la: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Almagate#section=Top. .
	Jauregui J, Segura J Nivelurile serice de aluminiu și magneziu la animale și la om după administrarea de doze mari de almagat. Arzneimittelforschung 1984;34:1364-6.
	Beckett PR, Llupiá J, Lumachi B, Roberts DJ Studii farmacologice cu almagate, un nou compus antiacid puternic. Arzneimittelforschung 1984;34:1367-70.
	Esplugues JV, Barrachina MD, Martínez-Cuesta MA, Calatayud S, Moreno L, Fernandez A, et al. Protection by almagate of ethanol-induced gastric mucosal damage in rats. J Pharm Pharmacol 1995;47:128-30.
	Nagy L, Mózsik G, Vincze A, Süto G, Hunyady B, Rinfel J, et al. Effects of a novel Hungarian antacid containing al and mg (Tisacid) on mucosal prostaglandin generation and oxygen free radicals in normal rats. Drugs Exp Clin Res 1990;16:197-203.
	Llupiá J, Lumachi B, Beckett PR, Roberts DJ Acțiunea protectoare a almagatului împotriva ulcerației gastrice facilitată de bilă la șobolanul cu piloro-ligatură (shay). Arzneimittelforschung 1984;34:1373-5.
	Llupiá J, Beckett PR, Lumachi B, Roberts DJ Eficacitatea in vivo a almagatului în neutralizarea secreției acide induse de histamină într-un preparat de stomac refăcut la șobolan. Arzneimittelforschung 1984;34:1370-2.
	Yuan ZX, Ma TH, Zhong QH, Wang HM, Yu XH, Qin QY, et al. New and effective almagate enema for hemorrhagic chronic radiation proctitis and risk factors for fistula development. Asian Pac J Cancer Prev 2016;17:631-8.
	Rey E, Poves-Francés C, Sánchez G, Fueyo A, Badiola C, Díaz-Rubio M Effects of effervescent ranitidine on gastric pH: Comparație cu almagate și placebo în condiții de post și postprandial. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:683-8.
	Hunyady B, Ciráki A, Vińcze A, Garamszegi M, Nagy L, Jávor T . Orv Hetil 1994;135:1353-6.
	Grande Posa L, Lacima Vidal G, Pérez-Campos A . Rev Esp Enferm Dig 1993;83:229-34.
	López-Herce J, Dorao P, Elola P, Delgado MA, Ruza F, Madero R Frecvența și profilaxia hemoragiei gastro-intestinale superioare la copiii aflați în stare critică: Un studiu prospectiv care a comparat eficacitatea almagatei, a ranitidinei și a sucralfatului. Grupul de studiu privind hemoragia gastrointestinală. Crit Care Med 1992;20:1082-9.
	Nagy L, Nagy G, Rácz I, Simon L, Solt I, Patty I, et al. Treatment of duodenal ulcers by antacid (al-mg-hydroxy-carbonate). Un studiu clinic controlat, randomizat, prospectiv și multicentric. Acta Physiol Hung 1989;73:331-9.
	Nagy L, Tárnok F, Past T, Mózsik G, Deák G, Tapsonyi Z, et al. Human tolerability and pharmacodynamic study of Tisacid tablet in duodenal ulcer patients. Un studiu clinico-farmacologic prospectiv, randomizat și autocontrolat. Acta Med Hung 1988;45:231-47.
	Suau A, Dominguez Martin A, Ferrando Cucarella J, Juncosa Iglesias L, Muñoz Benitez J, Nieto Calvet M, et al. Tratamentul pirozisului gastric cu almagate la pacienții cu și fără ulcer duodenal demonstrabil endoscopic. Un studiu clinic multicentric. Arzneimittelforschung 1984;34:1380-3.
	Beneyto JE, Fábregas JL Efectul enzimelor proteolitice și al polipeptidelor asupra activității antiacide a almagatului și a altor antiacide. Arzneimittelforschung 1984;34:1357-60.

Figuri

,
.